染色体性别(即X染色体和Y染色体组)、
性腺性别(即存在睾丸、卵巢或两者)、
图1 将典型性别发育分为三个主要组成部分
尽管从染色体性别、性腺性别和表型(解剖学)性别角度考虑性发育可能是理解生殖发育过程的一种有用方法，但这些过程都不能绝对定义一个人的性别，性别和性心理发育受多种生物因素以及环境和社会影响的影响（多种细节分类见文后附录）。
染色体层次的性别可见：
发育中的性腺产生多种类固醇和肽类激素，介导性分化并导致出生时出现表型性别。Alfred Jost于1947年首次证明了胎儿睾丸雄激素在这一过程中的重要性【Arch Anat Microsc Morphol Exp. 1947;36:271–315】。在他的经典实验中，Jost证明了在兔胚胎发育过程中手术切除性腺会导致女性生殖特征的发育，而与胚胎的染色体性别分离。
男性性别分化
支持细胞和苗勒管退化
支持细胞在支持生殖细胞存活中起关键作用，它们产生两种重要的肽类激素:抗苗勒管激素(AMH，也称为苗勒管抑制物质/MIS)和抑制素B。AMH是一种糖蛋白同型二聚体，是转化生长因子-β (TGFβ)超家族的成员，在SOX9、SF1、WT1和GATA4等关键转录因子的调节下，最早在约7-8 WPC的人体内分泌(见图2、图3)【Endocr Rev. 2001;22:657–674；Int J Endo-crinol. 2013;2013:674105】。AMH通过其对AMHR2型受体(AMHR2)的旁分泌作用导致苗勒管结构(即输卵管、子宫、阴道的上2/3)退化。
DHT，双氢睾酮；
MIS/AMH，苗勒管抑制物质/抗苗勒管激素。
在受孕后9至12周期间，苗勒管结构似乎对AMH最敏感，此时发育中的睾丸正在产生AMH峰值浓度，但在发育中的卵巢开始显著产生AMH之前。AMH或AMHR2基因突变的男孩可表现为持续性苗勒管综合征(PMDS/ persistent müllerian duct syndrome, 苗勒管永存综合征)，可表现为隐睾，但在其他方面为典型的男性外生殖器。由于支持细胞发育和AMH释放受损，严重的46，XY性腺发育不良也可导致持续性苗勒管结构。在某些情况下，如果AMH的释放仅在一侧(与半子宫相同的一侧)受到影响，则表明存在半子宫；但是在这些病例中，外生殖器的男性化通常也受损，使得这些儿童呈现非典型的外生殖器。相比之下，46,XY DSD中局限于Leydig细胞类固醇生成的缺陷与持续性苗勒管结构无关，因为AMH的支持细胞生成不受影响。在男孩中，小的苗勒管残余物有时作为睾丸附件、前列腺囊或囊残余物存在。
抑制素B也是TGFβ超家族的成员之一，对垂体卵泡刺激素(FSH)的分泌产生负反馈(但不影响黄体生成素/LH的分泌)，但目前尚不清楚抑制素B在睾丸发育过程中是否具有局部作用。
胎儿睾丸间质细胞和类固醇生成
胎儿睾丸间质细胞由常见的前体细胞在发育中睾丸的间质内发育。在约53-57 dpc时，类固醇生成基因显著上调，随后是雄激素合成和分泌(见图2)【J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:113–125】。妊娠14-18周期间，胎儿睾丸间质细胞发生扩增，导致约16周时睾酮分泌增加【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4812–4817】。妊娠早期，胎盘人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激胎儿睾丸间质细胞类固醇生成，但发育中的下丘脑-促性腺激素系统在约孕16-20周期间产生大量LH。
睾丸类固醇生成途径如图11所示，与肾上腺类固醇生成途径广泛重叠(见其他内容)。本文后续内容会讨论与单个类固醇生成缺陷有关的单个酶的作用【Endocr Rev. 2011;32:81–151】。简言之，胆固醇通过低密度脂蛋白或高密度脂蛋白受体被吸收到睾丸间质细胞中，或者通过胆固醇合成途径或从胆固醇酯中从头生成。刺激LH/hCG受体可增加类固醇生成急性调节蛋白(StAR)促进胆固醇从线粒体外膜向线粒体内膜移动的能力【Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26:771–790】。类固醇激素合成的第一个也是限速步骤涉及三个不同的反应:20α-羟基化、22-羟基化和胆固醇侧链裂解，生成孕烯醇酮和异已酸(isocaproic acid)。这些步骤由一种酶P450scc (CYP11A1)催化。孕烯醇酮通过微粒体酶3β-羟基类固醇脱氢酶2 (3βHSD2)转化为孕酮，或通过P450c17 (CYP17)进行17α-羟基化反应生成17-羟基孕烯醇酮。CYP17还具有17，20-裂解酶活性，可裂解17-羟基孕酮的C17，20碳键，生成脱氢表雄酮(DHEA)。这种17，20-裂解酶活性因存在δ5-底物(如17-羟孕酮)、氧化还原伙伴(如P450氧化还原酶/POR和细胞色素b5)以及CYP17的丝氨酸磷酸化而更为有利。这些反应是由这些因子在人Leydig细胞中的相对丰度促进的，产生雄激素的主要途径是通过将17-羟基孕烯醇酮转化为DHEA，而不是通过将17-羟基孕酮(17-OHP)转化为雄烯二酮。随后的睾酮产生可通过3βHSD2将DHEA转化为雄烯二酮，然后通过17βHSD3的17β-羟基类固醇脱氢酶作用产生睾酮，或通过中间代谢产物雄烯二醇产生(见图5)。
睾酮在外周组织中通过5α-还原酶2型转化为双氢睾酮(DHT)。DHT对雄激素受体的高亲和力作用导致外生殖器男性化。基于POR缺乏症患者和胎儿塔马尔沙袋鼠(tammar wallaby)表型的研究提出，人胎儿睾丸中可能存在DHT产生的替代途径(参见“P450氧化还原酶缺乏症相关内容”):所谓的后门途径(图6)【Lancet. 2004;363:2128–2135；Mol Cell Endocrinol. 2013;371:124–132】。
睾酮的局部产生稳定了附睾、输精管和精囊等wolffian结构，而强效代谢产物DHT诱导外生殖器和泌尿生殖窦男性化(图7)。在男性，泌尿生殖窦产生前列腺和前列腺尿道，生殖器结节发展成龟头，泌尿生殖(尿道)折叠融合形成阴茎体，泌尿生殖(阴唇)隆起融合形成阴囊(图8和图9)。
睾酮和DHT通过雄激素受体(AR)介导作用。AR是由X染色体(Xq11-q12)上的基因(AR，也称为NR3C4)编码的配体依赖性核受体转录因子超家族的成员【Lancet. 2012;380:1419–1428】。与其他核受体一样，它含有高度保守的中央DNA结合结构域(DBD)和C-末端配体结合结构域(LBD)(图9)。此外，AR独特地包含一个扩展的N-末端结构域(NTD)，其中包括数量可变的聚谷氨酰胺(CAG)和聚甘油(GGN)重复序列；这些重复序列的长度可以调节AR活性，较长的重复序列长度会导致AR活性降低。
CAIS，完全雄激素不敏感综合征；PAIS,部分雄激素不敏感综合征。
DBD含有与锌原子配位形成两个锌指的半胱氨酸残基，其中第一个含有一个进入DNA主沟的P盒，以形成对所有经典类固醇受体都相同的特定碱基对接触。含有D-盒的第二个锌指参与蛋白质-蛋白质相互作用，并稳定受体二聚化单位。这种结合需要优先识别由与5′-AGAACA-3′-相关的DNA序列的反向重复序列组成的雄激素反应元件(AREs)【Methods Mol Biol. 2011;776:81–93】。
未连接状态的AR位于细胞质中，与热休克蛋白如HSP70和HSP90以及共伴侣蛋白如FKBP4(也称为FKBP52)复合。配体与其受体的结合导致从这些复合物解离，从而使AR易位到细胞核中，在细胞核中它以同型二聚体的形式与DNA靶序列结合。
图9C显示了与天然和合成雄激素结合的AR LBD的晶体结构。在配体存在的情况下，螺旋12发生构象变化，折叠回到配体疏水口袋的顶部，以捕获配体，从而减慢配体-受体解离的速率。螺旋12的这种捕获效应能够募集转录辅激活子。
转录激活涉及NTD区的基序AF1(激活功能1)和LBD区的基序AF2 (激活功能2)。AF1效应与配体无关，而AF2则与配体有关，与p160类固醇受体辅激活剂如NCOA1、NCOA2和NCOA3相互作用【Trends Endo-crinol Metab. 2014;25:337–347】。AR的一个相对独特的特征是N-末端和C-末端结构域之间的相互作用(N-C相互作用)。AR在其主要生理配体睾酮和DHT存在下，招募多种共调节因子，协同激活雄激素调节基因的转录(见图9)。包含氨基酸残基23-27 (FQNLF)和残基435-439 (WHTLF)的N-末端序列参与AR N-C相互作用，以稳定AR并减缓配体的解离。AR功能的进一步调节发生在翻译后，通过磷酸化和糖基化等过程进行。
AR的作用通过与起共激活剂或共抑制剂作用的共调节蛋白的相互作用而进一步调节【Trends Endo-crinol Metab. 2014;25:337–347】。激动剂诱导的LBD组织变化使共激活剂能够通过其LXXLL基序募集。AR对ARA70、ARA55和ARA54共调节蛋白表现出选择性偏好，这些共调节蛋白在N-末端含有与上述氨基酸残基相关的FXXLF基序。
对发育中的wolffian结构(对睾酮有反应)和关键靶组织(如发育中的外生殖器(对DHT有反应))中的AR靶标的认知相对较少。在小鼠中进行的研究揭示了许多wolffian导管发育(如Gdf7、Bmps4、Bmps7、Bmps8a、Bmps8b、Hoxa10、Hoxa11)和生殖器结节生长(如FGF、Shh、Wnts、Hoxa13、Hoxd13、Bmp/noggin、ephrin信号)所必需的因素。雄激素作用受损见于多种综合征，可能反映了介导靶组织反应性和生殖器结节生长的基因缺陷(如HOXA10，HOXA13)。
睾丸下降
睾丸下降是一个分两个阶段的过程，始于妊娠8周左右，通常在妊娠晚期中期完成【Endocr Rev. 2013;34:725–752】。睾丸下降的初始经腹阶段(8-15周)涉及库柏氏韧带（gubernacular ligament）收缩和增厚以及颅悬韧带（craniosuspensory ligament）变性。这一阶段由分泌胰岛素样3 (INSL3，一种松弛素样因子)及其G蛋白偶联受体GREAT(也称为LGR8或RXFP2)等因子后的睾丸自身介导。随后的睾丸下降的跨腹股沟(或腹股沟)阶段(25-35周)主要由雄激素驱动。生殖股神经及其神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)也参与了这一过程。
随后的睾丸发育
在孕中期和孕晚期，睾丸表现出几种明显的形态变化，包括胎儿睾丸间质细胞质量减少以及生精索伸长和盘绕。在此期间，生殖细胞没有进一步显著发育，生精索直到儿童期晚期才形成小管。然而，某些发育损伤可在此阶段影响睾丸。例如，睾丸退化综合征(也称为睾丸消失或缺失综合征)最有可能是晚期胎儿事件，因为患有这种疾病的男孩有足够的雄激素分泌，没有苗勒管结构，表明妊娠早期睾丸功能正常。
女性性别分化
女性性别分化过程不涉及外生殖器的显著形态学变化。苗勒管结构持续形成输卵管、子宫和阴道上部(见图7)。小鼠的正常子宫发育甚至在没有卵巢的情况下也发生，需要许多子宫发育因子(如Pax2、Lim1、Emx2、Wnt4/Lp、Hoxa13)和分化因子(如Wnt7a、Hoxa10、Hoxa11、Hoxa13、孕酮和雌激素受体)【Sex Dev. 2014;8:281–296】。局部睾酮生成的缺乏会导致wolffian结构的退化。泌尿生殖窦发育为尿道和阴道下部，在没有睾酮的情况下，阴道下部被阴道板分隔，为这些结构形成两个独立的孔。生殖器结节发展为阴蒂，泌尿生殖(尿道)皱襞形成小阴唇，泌尿生殖(阴唇)隆起形成大阴唇(见图7和5)。
与睾丸不同，发育中的卵巢直到妊娠16周后才表达FSH或LH/hCG受体。在妊娠约20周时，FSH的血浆浓度达到峰值，并形成第一个初级卵泡。妊娠25周时，卵巢已形成确定的形态特征。卵泡发生可以进行，到妊娠晚期已经发育出一些graafian卵泡（成熟卵泡）。尽管一些研究表明早期胎儿卵巢可以产生类固醇并表达芳香酶，但与胎盘雌激素合成相比，发育中卵巢分泌的雌激素量可能微不足道，卵巢雌激素的产生在青春期之前似乎对性发育没有显著影响。
有几种情况会影响在子宫内46,XX性发育。胎儿暴露于雄激素可导致外生殖器男性化。局部睾酮浓度通常不足以稳定wolffian结构，因为雄激素通常来自肾上腺。最常见的情况是，46，XX胎儿的男性化是由于肾上腺类固醇生成障碍(例如，21-羟化酶/CYP21、11β-羟化酶、POR或3β-羟化类固醇脱氢酶缺乏)所导致。男性化的罕见原因包括(胎盘)芳香酶缺乏、糖皮质激素抵抗、睾丸和卵睾DSD，以及母体男性化肿瘤(如妊娠黄体瘤/luteoma)。除睾丸/卵睾DSD外，这些疾病导致暴露于雄激素而非AMH，因此通常存在子宫。已提出妊娠期间暴露于某些化学药剂是胎儿雄激素减少的原因，但数据有限。女性生殖道的其他发育异常(如Mayer-Rokitansky-küster-Hauser[MRKH]综合征)参见“46，XX性发育障碍”。
56种性别含义：
Two-spirit - 两魂人。来自北美原住民文化的术语，“体内同时含有男人和女人灵魂的人”。和两性人Androgyne 基本同义，但和来自希腊文的冷冰冰医学术语不同，这个北美词语强调的是其神秘主义和浪漫主义特性。