627年，玄奘只身赴险西行求法，644年玄奘回经于阗，写信给唐太宗，称自己“私往天竺”，听候发落。唐太宗“令敦煌官司于流沙迎接，鄯善于沮沫（且末）迎接”，希望玄奘早日归唐。
大约在644年秋冬之际，玄奘经过敦煌，于翌年正月到达长安。
榆林窟第2窟 玄奘取经图
大概因为赶路，玄奘似乎未在敦煌停留或停留时间不多，史书中没有记载他曾到莫高窟巡礼的任何记载。但几乎就在玄奘一行经过敦煌的时候，莫高窟正在营建一个重要的洞窟，即当地世家大族翟氏家族营建的第220窟。
莫高窟第220窟 窟室内景
根据此窟东壁、北壁的发愿文和题记，以及甬道南壁五代时翟奉达的追述，这座石窟是在唐太宗贞观十六年（642）至高宗龙朔二年（662）间陆续完成的，其主室南壁绘《西方净土变》，北壁绘《药师经变》，东壁绘《维摩诘经变》。
莫高窟第220窟北壁《药师经变》
北壁中央是一莲池，池中有琉璃宝台，其上一字排开七座莲台，每座莲台上站立着一尊佛像，手持药钵，为药师佛形象。佛像两旁有菩萨侍立，宝台两侧有圣众和十二神将护持，下有众多乐伎，分两组演奏歌舞，舞伎间有三组灯架，分七层燃灯。此图是莫高窟新出现的图样，且在莫高窟中仅此一幅，前无古人，后无来者。图像下方有题记：“贞观十六年岁次壬寅，奉为大云寺律师道弘法师，奉（下残）。”表明绘制的年份是贞观十六年（642）。
莫高窟第220窟东壁窟门南侧《维摩诘经变》
东壁门两边是《维摩诘经变》，南侧画维摩诘示疾，北侧画文殊问疾。维摩诘身披鹤氅裘，手挥麈尾，身体微微前倾，与文殊辩论。其后有天龙八部，下面是各国王子。对面的文殊，身披天衣，璎珞满身，神态自若。其后有诸菩萨、弟子、天人簇拥，下面有帝王及跟随的群臣。这幅帝王图与阎立本《历代帝王图》中的帝王形象一致，双臂平伸，昂首阔步，气宇轩昂；后面的侍臣谦恭揖让，有序跟从。
莫高窟第220窟《维摩诘经变》中各国王子像
匆匆而行的玄奘或许对当时正在开凿的第220窟没有贡献，但这些图像从未在此前的敦煌壁画中出现过，其底稿应当来自或者临摹自长安的画样。这些长安画样，很可能是得自从长安来敦煌迎接玄奘的使臣之手。他们为了迎候玄奘，一定提前到达敦煌，而这些奉太宗之命来迎接玄奘的人，应当也非等闲之辈，他们把长安“新样”带给敦煌，是完全合乎逻辑的。
榆林窟第3窟 玄奘取经图
另外唐朝在高祖武德六年（623）时牢固据有敦煌，特别是贞观七年（633）正式更名为沙州后，中原与敦煌的关系更加紧密。一些大族、文士陆续往来敦煌，如望都县开国侯刘德敏出任沙州刺史，敦煌的文人如翟通也曾经乡贡而到长安等，这都有可能把长安“画样”带到敦煌。因此可以说，贞观十六年（642）开始开凿的莫高窟第220窟中的长安画样，是当时中原与敦煌文化交流的必然结果。
东千佛洞第2窟 玄奘
此后玄奘在中原翻译了大量的佛经和学术著作，将那烂陀寺最盛时期所传承的佛学精华，基本上都传到了中国，这不但丰富了中国古代文化，还为古印度佛教和学术文化保存了珍贵典籍，同时丰富了石窟内佛教的题材和内容。在玄奘的推动下，佛教在大唐呈现出一派欣欣向荣的态势，中西文化交流程度不断加强，敦煌唐代时期的洞窟明显表现出一种兼收并蓄、百花齐放的样貌。