EULAR2023干燥综合征前沿热点大放送！
在2023年EULAR（欧洲抗风湿病联盟）大会上，来自格罗宁根大学医学教授兼风湿病学和临床免疫学系的主任——Hendrika Bootsma教授，总结了2022年干燥综合征（SS）在临床研究方面和基础研究方面的进展。
在“医学界”发起《北大人民专家带你看EULAR 2023》系列直播解读中，我们邀请到北京大学人民医院风湿免疫科何菁教授为大家解读，都有些什么精彩内容，让我们继续往下看吧～
SS致病机制，改变既往认知
SS是一种病，而不是一种综合征
SS是一组高度异质性的疾病，可表现为腺体受累相关症状，如眼睛干涩、口干、眼干、唾液腺肿胀等症状，但大约50%的患者伴随有腺外受累表现，如疲劳、周围神经病变、抑郁、间质性肺炎、过敏性紫癜等。
Hendrika Bootsma教授提出，SS实际上是一种病，而不是一种综合征。综合征一般指一组独立于发病机制的病理过程相关的症状和体征的集合。一旦我们对其病因和/或发病机制的了解有所改善，“XX疾病”一词就可以取代综合征来定义一组疾病。
原发性干燥综合征（pSS）虽然具有很高的异质性，但pSS具有特征性自身抗体、腺体组织病理学和全身受累模式，因此SS应该是一种病，而不是一种综合征。
IFN通路贯穿了SS发病的整个过程
SS发病和多种因素有关。遗传、免疫素乱、菌群失调、性激素（发病存在男女比例失衡的情况，主要女性高发）等因素均和SS的发病有关。
Hendrika Bootsma教授的早期研究也阐述了在I型干扰素（IFN）和遗传、组织病理、抗体、上皮细胞、B细胞、浆细胞、T细胞（CD8+T细胞）、MALT淋巴瘤在pSS的发病中的层层递进的关系，提示IFN在pSS发病中有极高的地位。
2022年Bhuwan Khatri等人的研究也发现，干扰素相关的基因在pSS的发病中发挥重要作用，其他基因风险评分高（最高5%）人群的pSS的发病率比对照组高12倍左右。也就是说，从遗传学层面来看遗传因素在SS的发病机制中的重要性并不低。
2022年Diana Trutschel教授发表的一项前瞻性队列研究显示，超过一半pSS患者具有强烈的IFN基因优势，并证明了IFN转录组是由IFN-α驱动的，在75%的患者中可检测到IFN-α蛋白水平升高。也就是IFN-α的基因优势是pSS变异的驱动因素，而IFN-α与HLA基因多态性相关。
其他研究也显示IFN通路与SS的发病以及抗体产生的相关性。IFN基因在SS易感患者中高表达，病毒感染和内源性因素均可以诱发SS。IFN通路也与自身抗体如抗SSA抗体的产生、DC细胞的活化，抗原的提呈等有关。
虽然如此，遗传倾向性不等于一定会发病，基因风险评分高的人在环境或者其他多重因素影响下，并不是所有的患者均会进展为SS。但总体来讲SS还是一个高遗传机制的疾病。
腮腺导管上皮细胞的损伤是pSS的重要特征
SS的特征性表现是灶性淋巴细胞浸润，但除了腺体侵犯之外，目前研究的最新发现腮腺的导管上皮细胞受到损伤亦是pSS的重要的特征。
既往研究多认为，SS主要病理过程是炎症细胞浸润腺体导致腺体的破坏。但是，现在越来越多的研究发现，炎症细胞的浸润主要是沿着导管发生，腮腺导管部位和腺细胞是pSS的主要侵犯的位置，与导管上皮细胞的损伤和腺体的炎症细胞浸润、腺体的破坏等都有重要的关系。
导管上皮细胞的损伤在SS的患者里显得尤为突出。曾经的观点认为SS患者的唾液腺的上皮细胞损伤和疾病相关，但目前越来越多的研究发现，上皮细胞的损伤很可能是一个致炎启动因素，可能是SS发病的触发点，引起炎症网络的激活。在遗传、病毒感染等一系列的因素作用下，上皮细胞表现出一系列的免疫原性，引起多种细胞因子和趋化因子的产生、抗原呈递自身抗原，诱发炎症的激活。同时炎症细胞的激活也会反过来导致上皮细胞细胞凋亡增加、导管周围炎性细胞浸润、组织细胞数量减少，进一步加重上皮细胞损伤。
唾液腺上皮细胞在pSS发病机制中发挥着积极作用。2023年，Elodie Rivière教授提出了一个唾液腺上皮细胞在pSS发病机制的假说。与糖尿病病理机制相似，在SS动物模型中模拟唾液腺上皮细胞的高渗刺激，可以促进唾液腺上皮细胞进行转录组修饰，引起细胞外基质重塑和唾液腺淋巴细胞浸润。
此外，2023年，S Katsiougiannis教授新发表的研究首次提出，SS和健康对照组的唾液腺上皮细胞存在核心蛋白质组学差异，证实了SS的唾液腺上皮细胞存在代谢转变和线粒体形态改变（线粒体明显减少），这和唾液腺上皮细胞蜕变为先天免疫细胞有关。
近年来，SS的诊断标准多次修订。但pSS诊断的金标准，仍旧是灶性淋巴细胞浸润。然而临床上有很多患者出现与灶性淋巴细胞浸润不相符的情况——有些SS患者唇腺活检病理不符合灶性淋巴细胞浸润的表现；有些口干的患者唇腺有很多淋巴细胞的浸润，却无法满足SS的临床诊断。怎么鉴别这些情况一直是尚待解决的问题。
最近Van Ginkel教授团队尚未发表的一篇文章把上述两个情况进行了聚类分析，发现并不是所有的SS的患者都符合灶性淋巴细胞浸润的诊断标准，存在灶性淋巴细胞浸润不一定就是SS。也就是说灶性淋巴细胞浸润的标准也会存在一定概率的假阳性问题。
但是腮腺导管上皮细胞的损伤是SS非常重要的特征，几乎存在于所有的SS患者里。在非SS的患者里，可能会存在淋巴细胞浸润，但不会存在上皮细胞损伤。
另外，SS患者中表达免疫球蛋白lgG、lgA的浆细胞数量增多，而非SS患者虽然有灶性淋巴细胞浸润，但是这类淋巴细胞是不产生免疫球蛋白的。再次，生发中心的形成仅在1/3到1/4的SS患者中可以观察到。
在上述3个特征（导管上皮损伤、浆细胞转移、生发中心的形成）出现大于等于2个特征的时候，提示这个患者极大可能诊断为SS。这个研究对我们的SS的诊断金标准提出了质疑，值得风湿免疫领域学者深入探讨。
其他发病机制进展
一项对SS腺体受累的研究，发现了lgA/lgG的沉积以及Bcl-6在淋巴结生发中心的高表达。
图2 SS腺体受累研究
Bcl-6是B细胞和滤泡辅助性T细胞表达的标记物。这提示淋巴结生发中心的B细胞高度活跃，会产生大量自身抗体，意味着SS腺体受累的过程不是被动的过程，而是一个主动的过程。一旦腺体被侵犯后，被侵犯的腺体会反过来主动的产生一些自身抗体，导致疾病的恶性循环。
Nakshbandi等人未发表的研究发现AID酶（也称机体高突变AID关键酶）与体细胞的突变的有关。AID酶的存在和Bcl-6以及CD21的高表达成正相关。这意味着，AID酶和SS病变的诱发因素高度相关，可能是SS未来治疗的一个新的靶点。
SS起病和T细胞的活化有关。T细胞活化以后可促进B细胞产生抗体。CD4+T细胞和B细胞浸润唾液腺的导管上皮细胞，从而引发导管上皮病变。反之，上皮细胞也可向腺体B细胞提供慢性激活信号，这种持续的刺激可能最终导致粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的进展。
2023年，Steinmetz教授等人的研究提出随着pSS患者抗体分泌细胞（ASC）的数量和成熟度增加，ASC成熟度和ANA滴度、唾液腺灶性淋巴细胞浸润呈正相关。提示ASC具有成为pSS诊断的生物标志物和治疗新靶点的潜力。
2023年，Xu教授等人发表的研究也表明， Gzmk产生的CD8+T细胞在SS的发病过程中具有很强的细胞毒性作用。
另外，最新的研究对抗SSA抗体阴性的分类标准也提出了质疑。研究发现抗SSA抗体阴性的SS患者也会出现高表达的抗SSB抗体和其他多种自身抗体。因此不能把抗SSA抗体阳性与否作为SS重要的诊断标记物。在SS诊断过程中，仍需更多的研究来继续探索有效的生物标志物。
SS一般表现为腺体的受累，如泪腺，唾液腺等。然而，PET-CT检查时发现了pSS患者一种新受累腺体——管状唾液腺。如下图所示，管状唾液腺呈高摄取信号，提示严重炎症损伤、高疾病活动度。目前管状唾液腺的作用仍需进一步的探索。
图3 SS新的受累腺体
SS诊疗新进展
既往研究表明，大约有5%-10%的pSS患者最终发展为非霍奇金淋巴瘤，最常见的是粘膜相关淋巴组织型（MALT）B细胞淋巴瘤，这是pSS死亡率上升的主要原因。淋巴瘤的发病的危险因素包括：男性、持续腮腺肿大、淋巴结病、冷球蛋白血症、淋巴细胞减少、RF自身抗体、补体水平低、唾液腺浸润评分高。
近年的越来越多的研究表明PET-CT在SS相关淋巴瘤诊断中具有重要作用——PET-CT中的FDG值的升高对pSS相关淋巴瘤的诊断具有很高的敏感性。随着PET-CT的应用，SS合并淋巴瘤的诊断率越来越高，更多曾被忽视的SS相关淋巴瘤被诊断出来。
虽然如此，腮腺MALT淋巴瘤在pSS中的突变负荷仍旧是较低的。一项对pSS患者腮腺MALT淋巴瘤的全外显子组测序结果表明，腮腺MALT淋巴瘤在pSS中的突变载量低，研究中14/17例淋巴瘤患者中没有存在明确的淋巴瘤相关突变谱 。
目前的pSS应答评估工具
EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）自开发以来，它已被广泛用于队列研究和临床试验。但是不少以ESSDAI为主要终点的随机对照试验宣布失败，研究发现ESSDAI为主要终点时，安慰剂治疗的患者组也显示出一定的“应答率”。
EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）也常常被用来评估干燥、疲劳和关节/肌肉疼痛。先前已经定义了患者可接受的症状状态为<5分，以及ESSPRI上的最小临床重要改善（MCII）/反应者定义为≥1分或15%，但是同样也存在安慰剂效应过大的问题。
最新的研究也探讨了替代的应答标准定义，以更好地区分试验中的有效治疗和安慰剂组。研究表明，对于中重度疾病活动的pSS患者而言，在与基准相比改善了≥1.5分并且ESSPRI得分≤3分的情况下，可显著降低安慰剂效应的干扰。
有研究者根据基线ESSDAI分类，将临床实验中纳入的pSS患者分为三类：低疾病活动度、中疾病活动度、高疾病活动度。
ESSDAI评分的个体差异很大，ESSDAI在不同疾病活动度的受试者中分布并不均匀。Liseth de Wolff等人建议将ESSDAI与其他重要的结果指标结合使用，如患者报告的临床症状和腺功能评估，仅作为pSS患者临床试验中复合终点的一部分，而不是将其作为主要研究终点。
pSS临床试验大部分没有达到主要终点，原因为何？
下图展示了从2004年到2022年这18年间进行的pSS治疗相关的临床试验，其中带*号的是进入III期的临床试验，带+号的为已显效的临床试验。 从这个时间轴我们可以看到越来越多的SS患者在使用这些靶向药物治疗过程中获得了很好的效果，然而大部分生物制剂目前尚未达到临床试验的研究终点。
在2018年以前，早期的pSS试验使用的是未经验证的主要终点，重点关注患者报告的干燥、疲劳、疼痛情况的改善和唾液腺情况的改善。然而，这些试验均未达到其主要终点。
从2020年到2022年，pSS的临床试验主要使用ESSDAI作为主要研究终点。虽然大多数大型试验都失败了，但仍有部分临床试验达到了主要终点。
pSS前期临床试验的失败，可能与pSS患者人群的高度异质性以及研究终点的局限性有关。为此，国际pSS组织ESSENTIAL联合会计划开发一个新的复合应答指数，即干燥综合征应答评估工具（STAR），旨在解决pSS当前疗效评估的问题，并将其作为研究终点用于临床试验。
STAR的评分主要包括五项核心内容（系统活动、患者报告结局、泪腺功能、唾液腺功能和生物标志物），一般综合评分≥5分被认为达到治疗有效应答。
图5 候选STAR评分
另外，RCT的失败可能和患者的疾病活动度/病程有关。对于病程比较长的患者，治疗过程中腺体的可逆程度有限。因此，在临床试验在人群选择中，推荐选用病程比较短的患者。并且建议更多地选择使用靶向治疗的药物。
正在进行的pSS的临床试验
Iscalimab是一种全人源化、拮抗CD40通路、非耗竭性单克隆抗体，Iscalimab在SS的II期临床实验中达到了主要研究终点（治疗组ESSDAI评分比安慰剂组显著下降）。
在BAFF-R抑制剂Ianalumab（VAY736）治疗中重度pSS患者的安全性和有效性的IIb期临床试验中，显示治疗组在第24周ESSDAI评分显著下降，达到了主要研究终点，且药物的耐受性和安全性良好，并即将进入III期临床阶段。
在Belimumab+Rituximab序贯治疗pSS的随机II期研究中，发现Belimumab+Rituximab的序贯疗法相对于单药疗法清除了SS患者唾液腺几乎全部的CD20+ B细胞，以及外周血CD19+ B细胞的更大程度和更为持久的清除，ESSDAI评分显著降低。 Belimumab与 Rituximab的序贯用药在pSS中的安全性结果与单药治疗相似。
口服BTK抑制剂Remibrutinib治疗SS的临床试验中也获得积极结果。73例pSS患者的随机对照试验显示治疗组ESSDAI评分、唾液分泌功能和lgG水平的显著改善。但口服选择性JAK1抑制剂Filgotinib治疗SS的两项II期临床研究尚未达到主要终点。
此外，干细胞治疗唾液性功能减退的临床试验——RESTART试验也正在进行，目前已经入组了第一位接受唾液腺干细胞治疗的患者。
总的来说，随着SS发病机制的研究，越来越多的靶向药物进入临床试验，期待在未来的日子里SS的治疗有望取得新突破。
专家简介
何菁教授
● 北京大学人民医院风湿免疫科 科主任，教授，博导。
● 先后入选国家国家万人计划领军人才、中青年科技创新领军人才。
● 获得茅以升青年科技奖，北京市科技新星，高等学校科学研究优秀成果科技进步奖一等奖、华夏医学科技一等奖、荣耀医者-青年创新奖等多项奖励。
● 担任《Immunology》副主编和《Clinical Rheumatology》的青年副主编（JAE），中国免疫学会青年委员会委员, 中华医学会风湿病学分会青年委员。
● 长期致力于自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征的临床及基础研究。以第一/通讯作者研究成果先后发表在Nature Medicine、JAMA Network open，Immunity、Ann Rheum Dis和Lancet Rheum杂志上发表SCI论文80余篇，应邀为Nat Rev Rheum和Clin Rheum等杂志撰写述评。
● 先后主持国家重点研发计划、国家自然、北京市自然基金及新星计划及交叉学科合作课题等10余项。
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本文作者：姚小燕
本文审核：何菁教授
责任编辑：芋子
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