结构

胞外结构域 (细胞外部分):

信号肽：信号肽的作用是引导新形成的工程化蛋白进入内质网。信号肽在细胞表面从工程化受体中切除。

抗原识别区：工程化抗原识别元件由嵌合蛋白，即单链抗体(scFv)构成，其来源于抗体中与靶蛋白特异性结合的部分。可识别与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen , HLA)无关的抗原。CAR-T细胞的胞外识别结构域通过特异性识别靶抗原而实现靶向功能，scFv的特异性是影响CAR-T细胞安全性的关键因素。因此，应十分谨慎地选择靶向抗体，以使CAR-T细胞的非特异性结合或脱靶效应降至最低。

铰链：铰链(或间隔区)的作用是将scFv连接到跨膜结构域，并使ScFv的抗原结合部位与T细胞膜分离开来。该序列通常取自各亚型IgG、IgD和CD8的铰链区。铰链决定了scFv与细胞膜和表位依赖性靶点的距离，同时也决定了scFv的灵活性，后者会影响CAR-T细胞的性能。

跨膜结构域:

跨膜(transmembrane,TM)结构域是CARs能在细胞表面正确表达的关键。多种TM序列可满足此要求，如CD3ζ, CD4, CD8和CD28的TM结构域。使用不同TM结构域，CAR的表达量不尽相同。有证据表明，当使用CD28的TM结构域时CAR的表达量较高。

胞内信号结构域(细胞内部分):

CAR的胞内信号结构域对CAR-T细胞的活化、存续和效应功能至关重要。

随着CAR-T细胞研究的不断深入，胞内结构域的组成也在不断优化，以提高其效能。

第一代CAR-T细胞的胞内结构域仅由CD3ζ链组成，CD3ζ链能够产生CAR-T细胞活化所需的第一信号。然而，第一代CAR-T细胞无法产生用于放大活化信号所需的足量IL-2，因此必须额外添加。为了促进IL-2的产生，人们将多种共刺激受体，如CD28、4-1BB(CD137)和OX40(CD134)等的部分序列添加到CAR-T胞内结构域的尾部，开发出双信号CARs，即 ‘第二代CARs’。

第三代CARs在第二代CARs的基础上增加了一个共刺激区，因此包含三个信号结构域，如CD3ζ-CD28-4-1BB或CD3ζ-CD28-OX40。

第四代CAR是在第二代CAR的胞内信号结构域的基础上添加一个IL-12盒，当CAR-T细胞与靶抗原结合后会促进IL-12的分泌。这种含第四代CAR的T细胞被称为“TRUCKs(Tcells directed for universal cytokine killing)细胞”，可在被激活的同时，分泌IL-12。

（图：CAR的结构演化）

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细胞结构和神经发生&神经递质

细胞结构和神经发生

神经系统由两种主要细胞类型组成：神经胶质细胞和神经元。

神经胶质细胞包括中枢神经系统中的星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞，以及周围神经系统中的卫星和许旺细胞。 它们的主要功能包括突触离子和 pH 稳态、血脑屏障维护以及对神经元的结构支持。

神经元是神经系统中产生和传递电化学信号的主要细胞类型。它们主要使用神经递质在突触相互交流。 神经元有多种形状，通常与其功能相关，但大多数具有三个主要结构：细胞体以及从细胞体伸出的轴突和树突。

神经递质

神经递质是化学信使，可将信息从神经细胞通过突触传递到目标细胞。目标可以是神经细胞、肌肉细胞或腺体细胞。它们由神经元（突触前神经元）的轴突末端释放，并与另一个神经元树突上的受体结合并发生反应。神经递质允许冲动穿过突触（兴奋性）或阻止冲动并防止它穿过突触（抑制性）。

神经发生是指神经干细胞在胚胎发育和成年期间的神经发育过程。在这过程中，神经干细胞分裂并发育成成熟的神经元。

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神经递质本身会受到增强其作用的激动剂和降低其作用的拮抗剂的影响。

受体分为两类:

1 – 离子型受体 (配体门控受体) 结合离子配体，如：K+, Na+, Cl–, 和 Ca2+. 这类受体的例子有：半胱氨酸环受体 (nAch-R, GABA-R, Glycine-R, 5HT-R), 谷氨酸受体, 和嘌呤受体。

2 – 代谢型受体 (G蛋白偶联受体)结合非离子配体，例如化学受体或G蛋白偶联受体, 它们是具有 7 个跨膜螺旋的单一多肽. 代谢型受体的例子有, 多巴胺受体、GABAB 受体、谷氨酸受体和组胺受体。 他们通常与G蛋白偶联，通过第二信使来激活一系列细胞内信号传导。