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作者：首都医科大学附属北京天坛医院 杨中华
超过20%的动脉瘤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）幸存者遗留长期残疾和认知障碍。急性期迟发性神经功能恶化通常是局灶性或全脑缺血所致，是SAH长期患病的最“可治疗”的因素。传统上，这种现象有不同的命名法，通常被称为症状性血管痉挛、延迟性缺血性神经功能缺损或延迟性脑缺血（delayed cerebral ischemia, DCI）。一个得到美国国家神经疾病和卒中学会认可的国际多学科共识委员会，认为DCI是SAH后脑缺血相关延迟性神经功能恶化的最合适术语。及早发现DCI和及时治疗是改善SAH预后的重要组成部分。在过去的几十年里，SAH病死率和患病率降低50%以上，这与积极监测、DCI的早期治疗和血管内挽救疗法（endovascular rescue therapies，ERTs）有关。这篇综述文章将讨论现有证据，为临床实践提供指导，并确认DCI挽救疗法，特别是ERTs的未来研究需求。
迟发性脑缺血是一种临床现象，定义为脑缺血相关的局灶性神经功能缺损（运动肢体无力、失语症、偏身忽视和/或偏盲）或全脑神经功能缺损（格拉斯哥昏迷量表下降≥2分），持续或波动至少1小时，和/或神经影像学上新脑梗死，不能用其他临床、影像学或实验室异常解释，也不是立即发生在动脉瘤闭塞手术后。相反，“血管造影血管痉挛”是一种影像学现象，在神经影像学上定义为颅内血管直径缩小三分之二以上。根据血管造影成像的狭窄程度，血管痉挛分为I级（0-25%）、Ⅱ级（26%-50%）、Ⅲ级（50%-75%）和Ⅳ级（>75%）。经颅多普勒超声（TCD）将“超声血管痉挛”定义为平均血流速度≥120 cm/s，Lindergaard比值≥3。“症状性血管痉挛”定义为位于血管痉挛血管区域的局灶性神经功能缺损。
动脉瘤破裂后动脉血漏入蛛网膜下腔会引发短暂的颅内压急性升高，并导致短暂的全脑缺血，从而引起早期脑损伤（early brain injury，EBI）。EBI与漏入的内皮素-1和氧合血红蛋白一起，激活细胞死亡途径，释放炎症介质和活性氧，导致大血管和微血管痉挛、微血栓形成、血脑屏障破坏、大脑自动调节受损和皮层扩散去极化波，最终引起脑缺血和梗死。蛛网膜下腔和脑室内积血体积是DCI最重要的预测因素。尽管对DCI病理生理学的理解发生了重大变化，但大直径和中等直径脑血管痉挛，以及随之而来的CTP灌注不足，仍然是DCI的唯一可测量的病变，因此也是干预的主要目标。
DCI的内科管理
提高血液动力学
尽管支持其使用的证据是有限的，而且不同中心之间差异很大，但使用血管升压药和强心药物提高血液动力学被认为是DCI的一线内科挽救性干预措施。HIMALAIA试验是唯一一项评估升高血压的随机对照试验，未发现功能结局的改善，诱导性高血压组并发症更多。然而，对照组中30%的患者症状自行缓解，未完成入组前终止了该试验，限制了对其疗效的解释。在最近一项针对>10000名SAH患者的横断面观察性队列研究中，调整入院时临床严重程度和医院并发症后，使用血管升压药与更差的出院结局相关，尽管没有具体说明使用血管升压剂的指征。鉴于并发症和有限的证据支持，临床医生应谨慎采用提高血液动力学的措施，正如当前神经危重症治疗协会（Neurocritical Care Society，NCS）SAH管理指南所建议的那样。
内科难治性DCI
尽管优化了血液动力学，但持续存在神经功能缺损被称为内科难治性DCI。内科难治性DCI的患病率尚不清楚。尽管如此，ERT在这些患者的管理中发挥着重要作用。
内科难治性DCI的血管内治疗方法
尽管没有随机对照试验评估ERT对SAH后结局的影响，但它们在临床实践中广泛使用，并在十年前被美国心脏协会（IIa级，B级）和NCS（中等证据质量，强烈推荐）指南推荐。这些建议基于专家共识，证据主要来源于回顾性队列和病例对照研究。ERT针对的是大血管痉挛，包括经导管IA输注血管舒张剂和经皮腔内球囊血管成形术（percutaneous transluminal balloon angioplasty，PTBA）。
ERT治疗DCI的触发因素
2011年NCS SAH管理指南推荐内科难治性DCI采用ERT治疗。该指南没有说明关于干预时机的具体建议，并建议不要预防性使用ERT。2023年NCS关于动脉瘤性蛛网膜下腔出血的神经重症监护管理指南表明，没有足够的证据就DCI治疗的ERTs最佳触发因素（神经系统查体的变化联合高级神经影像学的结果 vs 单独神经系统查体的变化）提供推荐意见。
临床实践的差异
PTBA是一种更持久的DCI治疗方法，包括使用球囊对狭窄血管进行机械性扩张。与IA药物治疗类似，由于没有指南指导，PTBA在DCI的使用中存在很大差异。在一项国际调查中，91%的美国和83%的非美国受访者报告称，在IA药物治疗后使用PTBA作为DCI的ERT治疗，95%的人将其作为二线治疗措施。PTBA通常用于近端血管痉挛，但PTBA治疗远端血管痉挛（A2、M2、P2分支及以上）在美国更常见一些。尽管如此，世界各地的大多数受访者都认为PTBA是最有效的ERT，提供了优越的结局，尤其是与IA血管舒张剂联合使用。
挽救性治疗的临床获益
另外，迄今为止规模最大的SAH横断面观察性队列研究报告了支持ERT的证据，该研究历时10年（2009-2018年），包括一个多中心健康分析数据库中的100000多名SAH患者，95%以上美国学术医疗中心的数据被包括在这个数据库中。在这项研究中，调整了年龄、入院时的临床严重程度、入院年份、合并症、医院并发症和动脉瘤修复方法后，ERT与较低的住院死亡率以及较低的出院时不良功能结局有关。在美国，不同地区的ERT使用情况存在明显差异，与PTBA（3%）相比，IA药物疗法（8%-12%）更常用。虽然考虑了入院的临床严重程度，但很重要的一点是，这项研究未调整SAH的严重程度分级（如WFNS分级或改良Fisher分级）。此外，采用专门为SAH患者设计且已经被验证的基于全国住院样本的结局测量方法（全国住院样本SAH结局测量[NIS-SOM]）来评估功能结局；然而，该研究没有评估传统结局指标，如mRS或GOS。尽管如此，NIS-SOM已被证明与不良功能结局（mRS 4-6）具有良好的相关性。
IA药物疗法的适应证
根据调查研究，IA药物疗法是内科难治性DCI的一线ERT，因为其并发症风险相对较低。在内科管理失败后，症状性DCI以及超声/血管造影血管痉挛证据的患者通常采取IA药物疗法。具体而言，IA药物疗法优先用于治疗轻度或中度近端血管痉挛（I级[0-25%狭窄]和Ⅱ级[26%-50%狭窄]）、远端（脑内大动脉第一分支以后）血管痉挛、大脑前动脉（ACA）和大脑后动脉（PCA）近端血管痉挛以及弥漫性血管痉挛的患者。
常用技术
目前还没有关于DCI IA药物疗法的技术的指南。神经介入外科学会（Society of Neurointerventional
Surgery，SNIS）制订了神经介入手术标准。根据患者的耐受性，可以使用全身麻醉剂或清醒镇静，但患者保持不动有助于更好地显示脑血管系统。可以采用经动脉（股动脉、桡动脉或很少颈动脉）入路微穿刺技术，鞘尽可能细。通常，在进入颅内血管之前，可以在手术中先使用静脉注射肝素抗凝治疗。柔软引导导管穿过鞘管，首先进行诊断性血管造影，以评估血管痉挛的位置和程度。根据位置，将导引导管推进到颈动脉或椎动脉近端，输注血管扩张药物。比如大脑中动脉远端（MCA）或ACA血管痉挛，通过引导导管将微导管向前推进并停留在狭窄段的近端，注入药物。在输注血管舒张剂时，需要严格监测血压，避免突然低血压。如果有颅内压（ICP）监测仪，考虑到IA药物治疗后出现短暂性颅内高压的风险，监测ICP也可能有帮助。
作用机制
针对DCI的所有IA血管舒张药物，作用于血管平滑肌细胞上不同受体，促进血管舒张。表2中总结了常用药物及其作用机制、作用持续时间和副作用。
IA药物疗法的临床疗效
一些观察性研究描述了影像学疗效，一些还描述了IA药物治疗后神经功能改善的程度。表2中总结了IA血管扩张剂的影像学有效率、临床有效率、迟发性脑梗死、和良好功能结局。对55项关于IA药物治疗疗效的观察性研究（总样本=1571名患者）进行的最大型和最新的荟萃分析中，所有血管舒张剂的立即血管造影平均加权改善概率为89%。在纳入该荟萃分析的55项研究中，33项报告了神经改善改善情况，37项报告了临床结局。神经功能改善率（定义为IA药物治疗后24小时内“血管痉挛相关神经功能缺损”消失）为57%，这表明尽管IA药物治疗对血管造影血管痉挛的疗效很好，但并不能总是转化为神经功能改善。血管造影血管痉挛和脑缺血存在分离现象。最近的观察性研究也表明，IA药物治疗后的神经功能改善率超过50%。将IA药物治疗与对照组进行比较的研究很少，对这些研究的汇总分析发现IA药物治疗和内科管理的结局没有差异。
研究表明，采用更积极的IA药物治疗方法可以获得更好的结局。在一项小型观察性研究中，同时使用多种IA血管舒张剂，而不是单一制剂，在出院和90天的功能结局方面疗效显著。一项针对1057名SAH患者的大型回顾性队列研究比较了保守与宽松ERT治疗DCI的方法。尽管基线特征没有差异，早期开始（定义为首次治疗在出血后第6天 vs 第9天）接受更频繁ERT（25% 对 14%）的患者组DCI发生率（21%对30%）和不良结局比率（44%对51%）明显更低。
IA药物疗法的副作用
IA药物疗法的利弊
PTBA的适应证
在调查研究中，大部分医生认为PTBA是治疗内科难治性DCI的最有效治疗方法，但是由于存在风险，当IA药物疗法无效时可以作为二线治疗措施。PTBA用于颅内血管近端严重局灶性血管痉挛（Ⅲ级[50%-75%]和Ⅳ级[>75%]），比如ICA远端，MCA（M1段），ACA近端，PCA近端，椎动脉和基底动脉。PTBA治疗的最小血管直径为2.0-2.5 mm。然而，观察性研究还发现，远端血管痉挛反应极好，血管并发症的风险总体较低，尤其是使用标有刻度的球囊可以降低血管破裂的风险。动脉瘤血管痉挛球囊预防研究是一项Ⅱ期试验，将SAH患者随机分配到96小时内接受预防性PTBA治疗 vs 标准内科治疗，该研究发现PTBA有降低DCI相关梗死和神经功能缺损的趋势。然而，有四名患者发生了灾难性的血管破裂，其中三人死亡。基于这些发现，2011年NCS指南不建议预防性使用PTBA。值得注意的是，这项研究是十多年前进行的，更新的球囊设计可能更安全，尽管这需要进一步研究。总之，PTBA可能主要适用于IA药物疗法无效或很快复发的近端局灶性血管痉挛相关DCI，远端血管痉挛患者需慎重。
常用技术
一般来说，PTBA在IA药物治疗后进行，在将球囊导管插入血管之前，需要扩张严重痉挛的血管。球囊大小的选择取决于目标血管直径，通常在血管痉挛发作前血管造影评价过血管直径。气球过大会导致血管破裂。
此外，单腔气球顺应性更高，血管破裂的风险更小，但将金属丝和球囊放到锐角血管中时，双腔球囊更具技术优势，因为在这种情况下，撤出导丝可以重塑其尖端，而无需将球囊从其位置移开。在导管经过狭窄段之后，可以进行逐步分级充气。以前的文献建议每个血管段最多进行三次充气，每次≤10s，并建议进行次最大充气，扩张的大小应小于痉挛前动脉直径，以防止血管破裂。对于长节段狭窄，可在狭窄节段的远端扩张球囊，然后排气和向近端撤退，然后再次充气，直到整个血管节段都被机械性扩张。复查血管造影可以了解每次治疗后的血管造影反应（图2），以确定是否需要二线干预措施，如另一种血管扩张剂或血管成形术。考虑到术中血管并发症的风险，PTBA最好选择全身麻醉。关于PTBA期间的生理目标目前的证据是有限的，这类似于IA药物治疗，但在成功的血管成形术后，降低SBP以预防再灌注损伤。
作用机制
PTBA通过机械性拉伸血管内皮、内部弹性层以及改变血管肌细胞来促进血管舒张。在实验性蛛网膜下腔出血灵长类动物模型中，血管成形术后的血管组织学可见内皮剥脱、内部弹性层断裂和肌细胞变形。犬模型PTBA后可见中膜肌细胞的功能改变，这种改变可持续长达3周，说明PTBA具有长时间的血管舒张作用。对PTBA后人类脑血管壁的死后病理分析，证实了细胞外基质、中膜的拉伸、内弹性层破坏、壁内血肿以及细胞外基质中胶原和肌细胞的增加。血管中层和外膜的这种变化说明PTBA疗效肯定，作用更加持久，但也会引起血管并发症，如夹层和血管破裂。
PTBA的临床疗效
PTBA后功能不良的独立因素包括较高的SAH分级、手术前低密度改变、后循环动脉瘤以及PTBA后神经功能未恢复。DCI发生后PTBA的时间也可能影响临床疗效。在一项针对难治性DCI的SAH患者的回顾性病例对照研究中，DCI发生2小时内接受PTBA治疗的患者中，70%的患者立即出现了神经功能改善，而在发病2小时以上接受PTBA的组中，这一比例仅为40%。另一个有助于成功缓解血管造影血管痉挛的因素是狭窄的部位。在75例严重难治性血管痉挛患者中，PTBA对ICA远端血管痉挛成功缓解率为100%、近端MCA血管痉挛为94%，椎基底动脉血管痉挛为73%–88%，但ACA血管痉挛仅34%。同样，与MCA区域相比，ACA区域PTCA的迟发性脑梗死更常见（38%对7%）。这可能至少在一定程度上与ACA的锐角有关，使其难以实现良好的机械扩张。
副作用和并发症
在接受PTBA治疗的患者中，高达5%～6%的患者可能会出现几种危及生命和致残（debilitating）的并发症。最危险的是血管破裂，这与气囊充气直接相关，通常是致命的。据报道，1%的患者出现了PTBA血管破裂，为了防止血管破裂可以使用合适大小的球囊、有刻度的球囊，避免在中膜较薄且破裂风险较高的小直径血管中使用PTBA。与PTBA直接相关的血栓栓塞并发症发生率为5%的患者。然而，总体而言，在大多数评估PTBA的小型队列研究中，血管并发症的发生率非常低。其他并发症，除了血管穿刺部位并发症外，还包括再灌注损伤、颅内动脉夹层、手术夹移位和动脉瘤破裂。
到目前为止，还没有随机对照试验证实ERT的疗效，这导致其在美国和世界各地的使用存在显著差异，可能会影响SAH后的结局。与无法提供ERT的中心相比，提供ERT中心的患者可能获得更好的结局。在对>10000名SAH患者进行的最大规模的横断面队列研究中，ERT与出院不良结局的降低有关，SAHIT数据库的倾向评分匹配分析表明，ERT可能与3个月时更高的良好临床结局率有关。未来针对DCI的ERTs的研究需要回答几个重要的临床问题，包括干预的最佳触发因素、治疗时机、预防性IA药物治疗的作用、最有效的药物、剂量和干预次数。我们还需要了解这些疗法对SAH短期和长期功能结局的真正影响，以及不良反应。鉴于缺乏任何其他有效的DCI治疗方法，以及临床医生在调查研究和许多小型观察性研究中感觉到的显著临床益处，随机对照试验可能不可行。使用多中心大型前瞻性观察队列（具有相同的数据项目和长短期功能结局，以及相同的结局标准化测量方法）进行的比较性疗效研究，可能有助于回答这些重要问题，并进一步有助于简化DCI中的ERT。
尽管没有随机对照试验数据显示提高血液动力学的益处，但根据回顾性和观察性研究，它仍然是DCI的一线内科挽救性疗法，ERTs是治疗内科难治性DCI的支柱。IA血管扩张剂治疗是内科难治性DCI的一线干预措施，PTBA可用于难治性近端动脉血管痉挛。关于ERTs的几个问题还有待回答，包括触发因素、启动时间、早期预防性IA药物治疗的作用（如果有的话）及其对SAH后结局的影响。
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