东晋译出药师经后，药师信仰开始流行。220窟的北壁上也根据《佛说药师如来本愿经》绘制了巨型壁画。画面中心是七身药师佛，药师佛是横三世佛（西方阿弥陀佛、中央释迦牟尼佛、东方药师佛）中的东方净琉璃世界的教主，是治疗众生生老病死之痼疾的药王。
画面中央药师七佛构成与分工：
善名称吉祥王如来：主治四大不调
宝月智严光音自在王如来：对治精神疾患
金色宝光妙行成就如来：净化先天业病
无忧最胜吉祥如来：助产安胎
法海雷音如来：消弭时疫
法海胜慧游戏神通如来：延寿去灾
药师琉璃光如来：总摄诸疾
（仅做佛经教义含义科普，不作为身体医疗参考意见，若有不适请及时就医）
七身药师佛的身边有日光、月光胁侍菩萨、还有十二员药叉神将，保护众生免于苦难。画中的神将，身着甲胄，头戴宝冠，宝冠上饰以动物肖像，现在可辨的有蛇、兔、虎等动物，这是以十二动物生肖对应十二神将。神将上方是赤身三面六臂的阿修罗，下方是裸体忿怒相的力士。
220窟，北壁药师经变左侧十二神将
在药师佛的前面，中华灯楼与西域灯轮并出，灯火辉煌。 中间的灯楼座下，题有墨书发愿文“贞观十六年岁次壬寅奉为大云/寺律师道弘法师口奉口/……”。这是敦煌初唐壁画中最早的纪年。 乐舞场面的两侧乐队共28人，有不同肤色、不同乐器共15种。以灯楼为界， 分为左右两组，各有一对舞者，东侧素裹白裙，西侧穿锦 衣石榴裙，均在小圆毯上急速旋舞，这应该是现已失传的胡旋舞。另一侧举臂提脚，纵横腾踏，应为胡腾舞。两边除乐队外，还画有二菩萨正在燃点树形七层药师灯轮。 灯火辉煌，更增添了歌舞欢乐的气氛，烘托了东方药师净土。这是敦煌壁画中最美妙的乐舞图之一。
03
南壁无量寿经变
220窟，南壁，无量寿经变
04
东壁维摩诘经变
220窟，东壁，维摩诘经变
东壁的维摩诘经变，是根据《维摩诘所说经》绘成。维摩诘，在家的大乘佛教居士，是著名的在家菩萨。这位大菩萨早已成佛，他才智超群，享尽人间富贵，又擅论佛法，深得佛祖尊重。本壁画以“问疾品”为主体，描绘了《维摩诘所说经》中最生动的情节：维摩诘因“辩才无碍”，已经无人愿与其辩论，他便在家称病，佛祖知晓他称病缘由，便派智慧第一的文殊师利菩萨去“探病”。维摩诘与前来问疾的文殊师利展开一场辩论。主室面对东门，右侧是维摩诘示疾、左侧是文殊问疾、门上是三佛说法。维摩诘手握麈（zhu，三声）尾，在帐内抚膝而坐，身体前倾，目光炯炯，咄咄逼人，神思飞扬，为传神佳作。
220窟，东壁，维摩诘
麈（zhu，三声）尾
帐下画前来听法的各国王子，面貌各异，肌色和服饰均不同，神采风貌各有特点，实为唐代以前所未见的各族人物图。图中的文殊菩萨受佛嘱托，率众前来问疾，从容就坐一面，举止庄重，神态自如，与慷慨激昂的维摩诘形成对比。下部绘随同文殊前来听法的帝王群臣，图中帝王平展双臂，头戴冕旒（古代中国的一种礼冠，主要用于重要的仪式场合。冕旒主要由“旒”、“缨”、“冕板”等零件组装合成，其中冕板是皇冠顶部的长方形木板，前面低，后面高，寓意着皇帝要低头普查民意。旒是悬挂在冕板前后的珠玉帘，通常由五彩珠玉制成。），作者以高超的技艺，生动地描绘了人物各自不同的社会地位和精神风貌。值得一提的是，这幅帝王群臣画同当时宫廷画家阎立本的《历代帝王图》风格一致，而时间还要早30年左右。
220窟，东壁，维摩诘经变，帝王听法
05
其他
220窟甬道南壁
甬道表层原为北宋壁画，甬道整体搬迁后，露出五代后唐同光二年（925年）重修时的壁画，线描清晰，色彩如新。左壁开龛，内中唐绘释迦、药师、弥勒三铺说法图。北壁后唐画新样文殊师利菩萨图。文殊菩萨右手持如意，端坐于青狮宝座，牵狮人头戴红锦帽，身穿朱红袍，足登毡靴，手握缰绳。其上方墨书榜题“普劝受持供养大圣感得于阗国王……时”，于阗国王为文殊菩萨牵狮，表明当时在于阗地区热烈崇拜文殊菩萨的情况，因敦煌与于阗关系密切，且与当时的统治者归义军节度使曹氏有姻亲关系，所以于阗佛教的偶像也出现在敦煌。文殊图两侧各画文殊菩萨和观音菩萨立像。下部是供养人像，为敦煌世家大族翟氏一家的供养像，壁画的施主翟奉达是五代时期沙州曹氏政权中的著名人物。
220窟，甬道北壁
220窟也被称为「翟家窟」。翟氏为敦煌四大世家（索、阴、张、翟）之一，自汉代戍边屯田定居敦煌，北朝至隋唐时期发展为地方豪族，成员多任地方官吏与寺院僧官。从贞观十六年起，到甬道的《检家谱》，翟氏家族在敦煌守护了近300年，历经数代人。
220窟是贞观盛世绘画艺术的代表作，代表着一个新时代的开启。也标志着莫高窟洞窟营建过程中中原长安画风的深刻影响。