第220窟是莫高窟最重要的初唐洞窟之一。此窟为覆斗顶形窟，正壁（西壁）开一龛，左壁（南壁）画阿弥陀变，右壁（北壁）画东方药师变，前壁（东壁）画维摩诘经变。1943年，将表层宋代壁画剥离后，发现了保存完好的初唐壁画，并在东壁和北壁发现两个贞观十六年（ 642年）的墨书题记，为壁画提供了确凿的断代依据。
西壁南侧 普贤菩萨像
此窟正壁龛内原有唐塑一佛二弟子，均经后代重新装修。龛顶壁画已经残缺，现存部分因多年在宋画的覆盖下，至今保持着明亮的色调，朱色的线描清晰可见。所画菩萨群像和优美生动的供养菩萨，显示出初唐龛顶装饰华丽、细腻而宁静的艺术风格。
南壁西方净土变是莫高窟出现最早、场面最大的净土变。佛经记载的西方净土无病无灾无烦恼。经变由三部分组成：下段为地面，中段为水国，上段为天空。碧波荡漾的七宝池水平台上，西方三圣---阿弥陀佛端坐莲台，观音、大势至菩萨侍立左右，背后经幢凌云，梵宫高 耸，色彩鲜丽。观音、大势至菩萨着透体罗衣，锦绣披巾，凝神伫立，神志庄重。人物风貌神采已呈唐人丰满健美之美，白色肌肤已开始变为棕色，天然的变化使色彩更为丰富，显示出历史岁月中形成的一种古朴浑厚的立体感。“西方三圣”周围圣众眷属环绕，共150余身，严密而有主次有疏密地组织在一起，下段的地面， 七宝栏楯，楼阁相对，金沙铺地，琉璃合成。中部的舞乐场面，乐工奏乐，歌伎起舞，鹦鹉、孔雀展翅踏节应弦而舞，一派歌舞升平景象。
南壁 化生童子
南壁 乐队
南壁 舞伎
北壁的药师经变，根据《佛说药师如来本愿经》绘成，主尊是七身药师佛，药师佛是东方净琉璃世界的教主，是治疗众生生老病死之痼疾的大药王。他有胁侍日光、月光菩萨，还有十二药叉神将，保护众生免于苦难。画面以东方药师净土七佛为主体，八大菩萨侍立左右。水池中央的宝台，以红蓝两色琉璃铺成，富丽繁华。宝台的栏边，有侧身倚栏而坐的菩萨，手捧莲花，合掌礼佛，水池中碧波荡漾，莲花盛开。宝台两侧是神将和圣众，神将上方是赤身三面六臂的阿修罗，下方是裸体忿怒相的力士。画中的神将，身着甲胄，头戴宝冠，宝冠上饰以动物肖像，现在可辨的有蛇、兔、虎等动物，这是以十二动物生肖对应十二神将。七佛上空飞天翱翔，前临曲池流泉。药师佛前中原式灯楼和西域式灯轮并出，在“灯山火木”照耀下，展现出规模巨大的舞乐场面。两侧乐队共有28人，分坐在两块方毯下，乐人肤色各有不同，演奏着中原汉民族的乐器、西域少数民族的打击乐、吹奏乐和从外国传入的弹拨乐等共15种。两组舞伎在灯火辉煌中翩翩起舞，一组展臂挥巾，绺发飘扬，似在旋转；一组举臂提脚，纵横腾踏，这大概就是传自中亚的胡旋舞和胡腾舞。
北壁 乐舞图
北壁 乐队
北壁 舞伎
北壁 药师七佛及菩萨
北壁 十二神将
东壁的维摩诘经变，是根据《维摩诘所说经》绘成。这一重要经典通过叙述“辩才无碍”的维摩诘居士，是病中与前来问疾的文殊师利展开一场辩论，来阐发佛 教大乘理论。壁画以“问疾品”为主体，描绘了《维摩诘所说经》中最生动的情节。右侧是维摩诘示疾、左侧是文殊问疾及门上的三佛说法。维摩诘手握麈尾，在帐内抚膝而坐，身体前倾，略现病容，但目光炯炯，咄咄逼人，神思飞扬，为传神佳作。帐下画前来听法的各国王子，面貌各异，肌色和服饰均不同，神采风貌各有特点，实为唐代以前所未见的各族人物图。图中的文殊菩萨受佛嘱托，率众前来问疾，从容就坐一面，举止庄重，神态自如，与慷慨激昂的维摩诘形成对比。下部绘随同文殊前来听法的帝王群臣，与传世初唐画家阎立本的名作《历代帝王图卷》相比，毫不逊色；就赋彩的丰富而论，实有过之。
东壁门上 三佛说法图
东壁门北 帝王图
东壁门南 各族王子
东壁门北 侍臣
东壁门北 随从
东壁门南 维摩诘经变之维摩诘
东壁门南 维摩诘经变之文殊菩萨
东壁门南 维摩诘像
甬道表层原为北宋壁画，甬道整体搬迁后，露出五代后唐同光二年（925年）重修时的壁画，线描清晰，色彩如新。左壁开龛，内中唐绘释迦、药师、弥勒三铺说法图。北壁后唐画新样文殊师利菩萨图。文殊菩萨右手持如意，端坐于青狮宝座，牵狮人头戴红锦帽，身穿朱红袍，足登毡靴，手握缰绳。其上方墨书榜题“普劝受持供养大圣感得于阗国王……时”，于阗国王为文殊菩萨牵狮，表明当时在于阗地区热烈崇拜文殊菩萨的情况，因敦煌与于阗关系密切，且与当时的统治者归义军节度使曹氏有姻亲关系，所以于阗佛教的偶像也出现在敦煌。文殊图两侧各画文殊菩萨和观音菩萨立像。下部是供养人像，为敦煌世家大族翟氏一家的供养像，壁画的施主翟奉达是五代时期沙州曹氏政权中的著名人物。
甬道南壁 佛龛及说法图
甬道北壁 新样文殊
甬道北壁 翟氏供养人像
第220窟的壁画，取得了很高的艺术成就，其恢宏的场面，瑰丽的色彩，栩栩如生的人物形象，给观者留下深刻的印象，反映出大唐开国的博大胸怀和繁华富丽的景象，揭开了盛世唐风的帷幕。