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摘 要Abstract
关键词Key words
体外诊断试剂；分类目录；修订；解读；分类规则
in vitro diagnostic reagent; classification catalogue; revision; interpretation; classification rules
按照产品风险程度对医疗器械实行分类管理是国际上的通行做法。我国医疗器械（含体外诊断试剂）分类实行分类规则指导下的分类目录制，分类规则和分类目录并存，以分类目录优先。2021 年10 月国家药监局发布《体外诊断试剂分类规则》（以下简称《分类规则》）[1-2]，2024 年5 月发布新版《体外诊断试剂分类目录》（以下简称2024 版目录）[3-5]。2024 版目录以《分类规则》为指导，总结了《6840 体外诊断试剂分类子目录（2013 版）》（以下简称2013 版目录）发布十余年来体外诊断（in vitro diagnostics，IVD）试剂分类管理经验，将有效推动我国IVD 试剂分类管理水平。该次修订将原名称《6840体外诊断试剂分类子目录》调整为《体外诊断试剂分类目录》，与《医疗器械分类目录》并行；分类编码则继续沿用6840。为推动2024 版目录的推广实施，本文将对2024 版目录的修订背景和过程、主要修订要点进行解析。
1、 修订背景
2013 年原国家食品药品监督管理总局发布《6840 体外诊断试剂分类子目录（2013 版）》[6]，后续又发布了《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告》[7]，2020 年国家药监局发布《关于调整〈6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）〉部分内容的公告》[8]，对部分IVD 试剂产品管理类别做了进一步调整确认。上述文件对IVD试剂的监管和行业发展起到了积极的推动作用。
与此同时，IVD 产业在十余年来也迎来了高速增长期，新技术、新方法、新靶标不断涌现，产品种类和数量急剧上升，分类需求旺盛。上述文件逐渐不能满足新的监管和产业需求，且部分产品管理类别与《分类规则》不一致，因此有必要对2013 版目录进行修订，以满足监管需求、适应行业发展。
2、 修订过程
2.1 修订任务启动
2022 年3 月底， 国家药监局启动目录修订工作，由北京市药监局牵头并成立起草组。
2.2 目录框架构建
2022 年4~6 月， 起草组在对国内外的IVD 产品分类情况进行全面调研后，经过多次专家会讨论，特别是考虑到我国医疗器械监管模式现状和基层实施的便利性，最终决定参照2013 版目录模式，设立25 个一级产品类别，形成由“一级序号、一级产品类别、二级序号、二级产品类别、预期用途、管理类别”6 个部分组成的目录架构。
2.3 基础数据整理
2022 年6~8 月， 汇总整理以往分类界定相关文件和信息，包括2013 版目录[6]、目录调整文件[7-8]、医疗器械分类界定文件[9-16] 以及国家药监局医疗器械标准管理中心公布的分类界定结果汇总等；同时对从国家药监局信息中心导出的IVD 试剂注册和备案数据（统计时间截至2022年6 月）进行梳理，对相似内容进行汇总、整合，剔除非IVD 试剂内容，精简至约4000 个二级产品类别条目。
2.4 目录草案编写
2022 年8~11 月，采用说明书查询、文献调研和召开专家专题会等形式，经过反复讨论、梳理、信息比对，形成目录编写的基本原则，并完成目录草案的撰写。
其中，目录编写的基本原则共11 条，包括：①分类目录用于指导分类，不是产品名称罗列，因此不做产品名称举例。②二级产品类别原则上不区分方法学。③二级产品类别的名称尽量不体现检验样本类型及相关适应症。④预期用途采用“被测物+ 主要临床用途”两段式描述，其目的是用于确定产品的管理类别，不代表对相关产品注册内容的完整描述。⑤同一产品依据不同预期用途可划分为不同管理类别的，依据《分类规则》分别列入相应类别，低类别条目的预期用途描述中排除按高类别管理的预期用途。⑥同一产品具有相同管理类别的多种预期用途时，根据临床主要用途、特定用途优先进行“一级产品类别”归类。⑦质控品、校准品不列入目录。⑧非定值质控不按IVD 试剂管理。⑨组合类产品，在组合后无新增预期用途，不列入目录。⑩尚未取得注册证或备案证的产品，原则上不列入目录。⑪ IVD 试剂种类多、跨度大，各类别之间颗粒度难以做到完全统一，根据预期用途和产品注册数量的差异进行条目内容合并归类。
2.5 征求意见及处理
2022 年11 月至2023 年6月，先后在药监系统内部及面向社会公开征集修改意见，收到反馈意见2000 余条。意见主要集中在二级产品类别条目的增删、二级产品类别名称的规范性、预期用途描述的准确性和一致性、管理类别的调整等方面。经过逐一核对、讨论，近70% 的意见被采纳或部分采纳，并根据反馈意见对目录草案进行了修改，确立二级产品类别1886 条，形成送审稿。
2.6 目录审定和发布
2023 年7~12 月， 国家药监局医疗器械标准管理中心组织医疗器械分类技术委员会对送审稿进行了审议和技术审定。经进一步研究完善，合并同类，剔除不符合，最终形成二级产品类别1852 条（表1），是2013 版目录条目数的2.4 倍。2024 年5 月11 日，《国家药监局关于发布体外诊断试剂分类目录的公告》正式发布。
3、 要点解析
3.1 明确收录范围
列入2024 版目录的IVD 产品是指按医疗器械管理的IVD 试剂。
公共卫生领域用于疫苗接种后免疫效果的监测及流行病学调查的产品、公安刑侦领域用于药物滥用现场筛查、生物恐怖事件样本的现场筛查的产品等，不符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》中“体外诊断试剂”定义，不列入目录。
依据《分类规则》，按照药品管理的用于血源筛查的IVD 试剂、采用放射性核素标记的IVD 试剂以及用于细胞治疗、细胞回输、辅助生殖等的细胞培养基类产品，不按医疗器械管理，不列入目录。
3.2 规范产品类别名称
对于同一分析物多种名称的情况，通过文献调研并参考行业习惯[17-23]，尽量予以规范统一；如果多个名称都有很广泛的使用基础，则在预期用途描述中予以保留。部分同物异名处理情况见表2。
3.3 管理类别“ 就高不就低”
《全国临床检验操作规程》（第4 版）[24] 或专业教科书、专业指南中明确的，其主要预期用途按Ⅲ类管理的产品，按“就高不就低”原则处理其管理类别。部分项目存在多个公认的主要用途，有属于Ⅲ类管理，同时也有在检验领域有明确、广泛的非Ⅲ类用途的，分别在分类目录Ⅱ类和Ⅲ类中进行描述[25]。注册申报时，可根据申报人宣称的临床预期用途来决定管理类别，表3 提供了部分示例。此外，鉴于病理检测试剂的特殊性，2024 版目录保留了《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告》中按Ⅰ类管理的部分流式、免疫组化、原位杂交试剂。
3.4 部分一级产品类别相关说明
3.4.1 “01 与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂”相关说明
列入此一级产品类别的产品通常具体到特定致病性病原体；另外，特定致病性病原体的分泌物抗原、抗体检测试剂，也列入此类别按Ⅲ类管理，如艰难梭菌毒素A/ 毒素B 检测试剂、念珠菌甘露聚糖抗原/IgG 抗体检测试剂等。
在《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告》中，人类白细胞抗原B27（HLA-B27） 检测试剂按Ⅲ类产品管理[7]，但不符合2021 年发布的《分类规则》第六条要求，因此本次修订将除基因检测以外的HLA-B27 检测试剂由Ⅲ类调整为Ⅱ类。
3.4.3 “05 与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂”相关说明
2024 版目录中“05 与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂”条目根据《麻醉药品和精神药品品种目录》（2013 版）、《医疗用毒性药品管理办法》（1988 版）所列的毒性药品品种以及后续补充文件增加的品种[26-33] 进行确定。
按照IVD 试剂管理的麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂侧重于定量，以进行治疗药物浓度监测和服用过量后的治疗指导为主要用途；而公安刑侦系统相关检测试剂侧重于定性，主要用于药物滥用筛查，以作为司法证据。
3.4.4 “08 用于蛋白质检测的试剂”相关说明
列入此一级产品类别的产品主要用于检测血液/ 体液中游离的蛋白质；细胞膜表面蛋白主要列入“19 用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂”。如果蛋白和蛋白降解产物分别都有检测项目，则宜视为不同分析物单列。例如N 端中段骨钙素为骨钙素（氨基酸1-49）被蛋白酶水解后的大片段（氨基酸1-43），目录中予以单列。
按《关于调整〈6840 体外诊断试剂分类子目录（2013 版）〉部分内容的公告》降为Ⅱ类的部分用于治疗监测、预后观察的肿瘤标志物[8]，多数按成分归入按Ⅱ类管理的“08 用于蛋白质检测的试剂”等产品类别中，部分分别归于“10 用于激素检测的试剂”“11 用于酶类检测试剂”。
“血源细胞去除试剂”通常是循环肿瘤细胞检测、免疫细胞化学分析、构建基因组图谱等的前处理试剂，建议与配合的试剂盒一起打包注册，故未列入目录中。
芳香基硫酸酯酶检测试剂因从未获得注册证，未列入目录。
3.4.5 “16 用于自身抗体检测的试剂”相关说明
需要说明的是自身抗体谱检测试剂，此类产品系组合试剂，组合后没有新的预期用途出现，目录对其进行了拆分[34]。
3.4.6 “19 用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂”相关说明
产品类型主要包括凝血相关检测、体液有型成分检测、精液相关检测、细胞的膜表面分子检测[ 如白细胞抗原（HLA）]、细胞因子类检测、无需培养的微生物的生化检测（如幽门螺旋杆菌尿素酶检测试剂）等。5- 羟吲哚乙酸检测试剂虽有少数几个Ⅱ类注册证，但因临床预期用途不明确，未列入目录。
3.4.7 “20 不具有微生物鉴别和药敏鉴别的作用的微生物培养基及仅用于增殖的细胞培养基”相关说明
（1）微生物鉴别和药敏试剂的归类
用于环境样本检测的培养基，不符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》中“体外诊断试剂”定义，暂不列入目录。
《分类规则》中用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂作为Ⅱ 类医疗器械管理。依据ISO11133:2014 Microbiology offood, animal feed and water —Preparation, production, storageand performance testing of culturemedia[35] 等文件，鉴别和鉴定的含义不同， 鉴别（differential）是在已知小范围内进行选择；鉴定（identification）是对更大范围的微生物的种类进行明确判断，鉴定的要求更高。此次目录修订，将微生物药敏试剂、部分鉴别功能较强的试剂（鉴定试剂）以及试验风险较高（如结核分枝杆菌培养）的试剂继续按Ⅱ类管理；其余风险较低的、通过营养成分或抗生素调节进行选择性培养的微生物培养基调整为Ⅰ类管理，共计29 个（表4）。
（2）细胞培养基的归类
目前细胞培养基在IVD 领域的应用主要是免疫细胞功能检测和产前筛查方面，细胞药敏检测技术仍在发展中。根据《分类规则》，列入目录的细胞培养基应明确用途限制（不用于细胞治疗、细胞回输、辅助生殖等非IVD 用途）。按照I 类管理的细胞培养基，仅保留基础培养基产品，如RPMI-1640 培养基、在基础培养基中添加动物源性血清[ 胎牛血清（FCS）、小牛血清（NBS）]形成的完全培养基[36]。对于添加了细胞因子（白介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子等）、激素、细胞外基质、有丝分裂原等诱导成分的细胞培养基，统一按Ⅱ类管理。对于未界定但已备案的细胞培养基产品，如果明确了所培养的细胞类型、细胞来源，但不能明确其预期用途的，皆不列入目录，如上皮细胞培养基、肿瘤细胞培养基、结直肠细胞培养基、肝细胞培养基、骨髓细胞培养基等。另外， 鉴于细胞培养产品的监管现状，沿袭2013 版目录的条目“20071- 药敏接种培养液”“20072- 药敏指示剂”，仍只是配套全自动微生物鉴定药敏分析设备使用，不包含“细胞培养药敏检测”内容。
3.4.8 “21 样本处理用产品”相关说明
（1）前处理试剂。根据《分类规则》第六条和第七条，按照Ⅰ类管理的样本前处理试剂，主要指检测反应发生前的样本前处理阶段所用的通用性产品，且不参与反应。原则上此类产品仅包括仪器平台通用或方法学通用的样本处理用试剂，不包括针对具体检测项目的样本处理用试剂。如样本萃取液，为可跨平台、或同一仪器平台，或同一方法学使用的非特异性试剂，预期用于对待测样本进行分析前预处理，溶解细胞，萃取出待测物，其本身并不直接参与检测。
质谱类检测试剂的前处理试剂存在专用试剂按照通用试剂备案的情况，此次目录修订予以清理。非IVD 用途的试剂（如用于富血小板血浆治疗的“富血小板血浆样本提取试剂”）[37]、组分描述不清的试剂（如使用诸如成分A、成分B、组分1、组分2 等替代性描述），皆不列入目录。
（2）染色液。按照I 类管理的染色液主要包括病理组织学染色、细胞学染色和微生物染色试剂，为通用性产品，是基于物理吸附着色，通常不含有可发生生化反应变色的试剂，不含特异性的蛋白、抗原、抗体、酶等物质。染色液产品名称较为混乱，化学成分存在异名较多情况，一般按主要化学成分或常用名称命名，如伊红染色液、结晶紫染色液等[38]。按使用习惯保留了少量2013版目录中以染色对象命名的染色液，如网状纤维染色液、弹性纤维染色液，但建议尽量使用主要化学成分命名。有基于尿素酶法的幽门螺旋杆菌染色液按I 类备案，不符合《分类规则》要求，应按Ⅱ类“19085- 幽门螺旋杆菌尿素酶检测试剂”进行管理。
3.4.9“22 反应体系通用试剂”相关说明
按照Ⅰ类管理的反应体系通用试剂，主要指检测反应阶段维持反应体系环境的通用性试剂。仅包括仪器平台通用或方法学通用的反应体系试剂，例如化学发光免疫分析用底物液、化学发光免疫分析用发光液等，不针对具体检测项目，此类试剂基本是与自动化免疫分析设备平台配套使用。常规免疫检测试剂盒里的二抗成分不拆分单独备案。
2013 版目录中的病理“免疫染色液”统一改用“免疫显色试剂”，不同于化学染料的物理吸附着色，是通过一些免疫组织化学反应，让产物显出颜色。病理免疫显色试剂不包含一抗或首要探针，可包含二抗成分。
2013 版目录中的“清洗液/洗脱液”改名为“待测物清洗液/洗脱液”，用于检测过程中反应过程体系内待测物清洗或洗脱、起到纯化待测物以便后续检测的仪器平台通用或方法学通用试剂。不单独用于仪器、检测用具及环境的清洗。检验实验台面、消毒用品（如洁厕灵）、生活用品或洗鼻冲洗液、生理盐水等均不算此类，不能按IVD 试剂备案。
3.4.10 按Ⅰ类管理的流式细胞仪用单一抗体、免疫组化用单一抗体及原位杂交用单一探针试剂的说明
（1）预期用途中均限定不得用于指导临床用药或伴随诊断。
（2）单一抗体试剂、单一探针试剂是流式细胞仪用、免疫组化、原位杂交类病理检测产品分类界定的关键成分。按Ⅰ类管理的免疫显色试剂不能含有这些成分。
（3）根据《分类规则》，按照Ⅰ类管理的流式细胞仪用、免疫组化、原位杂交产品涉及抗体或者探针，均为“单一抗体”或“单一探针”。原位杂交产品中针对单个基因检测的断裂基因探针、融合基因探针，因其产品的特性，需要两个探针共同完成某个基因的检测，视作“单一探针”；原位杂交产品中针对单个基因检测的，产品的组成中除主要的特异性探针外，另含有起“辅助定位”作用的探针的（着丝粒探针），也视作“单一探针”[39]。
（4）根据《分类规则》，上述按照Ⅰ类管理的“单一抗体”或“单一探针”组合后，应当依据组合产品的临床预期用途按照Ⅱ类或Ⅲ类管理。
（5）随着流式微球、流式质谱等技术应用和概念的不断拓展，为避免将“流式”概念泛化，对按照Ⅰ类管理的流式产品进行了限制说明，限指对体液中悬浮的细胞进行分析的试剂，主要检测细胞膜表面分子。针对以特定“微珠”或者“微球”为载体，在流式平台上对白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等可溶性细胞因子进行检测分析的试剂，则做了类别调整，见表5。
3.5 部分常规试剂盒打包注册的说明
常规免疫检测试剂（二抗成分不拆分备案）、基因测序反应试剂盒（文库构建试剂不拆分）、质谱检测试剂（包括前处理液、内标液、校准品、质控品和其他相关成分）等，不能拆分成多种组分后单独注册/ 备案。
3.6 非定值质控的说明
非定值质控品的特性值或特性属性没有经过严格的定值程序确定，仅用于医学实验室内部质量控制，以观察和控制检测过程的精密度，不按照IVD 试剂管理[9]。“非定值”的“值”可以是一个“量值”，也可以是一个“属性”，如血型、阴阳性等。从业人员应避免将“非定值”混同为“定性”。
4、 讨论
2024 版目录的发布是对2013 版目录发布实施以来IVD试剂分类管理经验的系统梳理和总结，是对新版《分类规则》内容的进一步精细化、具体化，为IVD 试剂的分类提供了明确的指导，有助于规范市场管理，提升行业整体水平；针对既往产品类别中存在疑点或争议的地方，通过此次目录修订，也尽量予以辨析解读，使得政策信息更加透明，便于从业人员更清晰地了解产品的种类和用途，也有利于企业厘清思路开展技术创新，推动新产品的研发和上市。同时，2024 版目录也为监管部门，特别是一线监管人员，提供了更有力的参考依据，有助于提升对相关IVD 产品实施有效监管的能力。
新版目录和实施要求的宣贯培训也将是新版目录发布后的持续配套措施，以解决2024 版目录在实施中出现的困难。但也需注意到，2024 版目录主要基于已上市的产品信息制定，对于不断涌现的新技术、新应用以及不同学科持续交叉融合的趋势，IVD试剂分类管理将继续保持与时俱进的思维模式，IVD 试剂分类目录也将持续动态调整。
相对欧美而言，我国的IVD试剂分类管理的整体管理类别较高，这是由我国IVD 行业发展的现状决定的。而随着行业的持续发展，分类管理制度必然向精细化发展，在严管质量的同时，也给研发生产机构提供更大的创新空间。比如“与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂”全部都按Ⅲ类管理，建议将来探索按致病性风险级别进一步细化管理。此外，“按系统打包注册”等监管思路也在随着行业发展而逐步推进，这既能减少监管漏洞，也能减轻企业重复注册的负担，后续值得进一步探索。本次目录修订也在此方向进行了初步尝试，例如明确临床质谱、测序等相关IVD 产品的打包注册要求，以期形成更加规范、公平的行业新生态，有力保障产品的安全有效性。
总体而言，2024 版目录总结了十余年来我国IVD 试剂分类监管的经验，其发布和实施在规范我国IVD 试剂分类管理、促进技术进步和保障产品安全性等方面均具有积极意义，未来将在实际应用中根据行业实践和国际经验进行持续完善优化。
引用本文
邹迎曙，王瑞霞，杜海鸥，陈微，黄荣建＊，王会如＊.新版《体外诊断试剂分类目录》的编制及要点解析[J].中国食品药品监管.2024.11（250）：20-31.