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肝脏作为机体最为重要的代谢器官，炎症、毒性物质、肝脏感染（病毒、细菌、真菌、寄生虫等）都会导致肝脏损伤，影响机体的代谢活动。肝脏损伤后会发生自我修复，此过程伴随着纤维化的发生，病理性的肝脏纤维化是指肝脏在损伤后的修复过程中，胶原等细胞外基质的形成和降解平衡被破坏，导致肝脏内纤维组织过度积累。目前，中国是世界上的肝病大国。慢性肝病在其疾病进程中都会发生纤维化并朝着肝硬化、肝癌的方向发展，因此阻止肝脏纤维化，逆转纤维化是临床和药物科研过程中重要的一个选题。今天小虫跟大家分享一些肝脏纤维化的动物实验模型。
10.1136/gutjnl-2014-306842
一、四氯化碳诱导的肝脏纤维化模型
（一）实验动物
8周龄，体重为230±20g左右的SD大鼠
8周龄，体重为25±2g左右的C57Bl/6小鼠
（二）实验材料
CCl4、橄榄油（植物油）、注射器
（三）实验步骤
试剂配制：
大鼠：CCl4与橄榄油1:1比例混合均匀。
小鼠：CCl4与橄榄油1:7比例混合均匀
病理变化位置：中心叶或门静脉区
二、二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化模型
（一）实验动物
8周龄，SD大鼠，体重230±20g左右
（二）实验材料
DMN，生理盐水
（三）实验步骤
试剂配制：称量一定量的DNN，使用生理盐水按照10mg/kg的剂量进行配制。
病理变化位置：汇管区纤维化（中央门静脉区）
三、胆汁淤积诱导的肝纤维化
（一）实验动物
8周龄，SD大鼠，体重230±20g左右
8周龄，体重为25±2g左右的C57Bl/6小鼠
（二）实验材料
麻醉剂，手术线，棉球（棉签）
（三）实验步骤
1.动物实验前禁食12h，
2.使用麻醉剂麻醉大鼠，腹腔开口1cm左右（剑突以下），使用棉球或者棉签将肝脏向上翻起，找到十二指肠，顺着十二指肠找到胆总管，
3.用手术线将胆总管结扎，近心端和远心端各结扎一次，中间剪断，关闭腹腔，假手术组仅分离出胆总管，不结扎。
病理变化位置：门静脉周围，小胆管增生区域胶原纤维形成增多。
（四）注意事项
1、手术无菌操作，动物注意保温
3、手术操作后注意动物创口感染。
四、营养性肝纤维化
高脂、高蛋白饮食是现代人的日常饮食习惯，也是导致肝纤维化的另一个重要原因。
（一）实验动物
150-200g左右的SD大鼠
（二）实验材料
高脂、高胆碱、低蛋白饲料
或低蛋白、低蛋氨酸、加乙硫氨酸饲料
（三）实验步骤
每周更换两次特种饲料，持续8周以上。
PS：此方法造模耗时长，成模率低，一般用于非酒精性脂肪肝病研究。
五、模型比较
毒性物质（CCl4、DMN、TAA）诱导的肝纤维化模型在很多杂志的研究中都比较常见[1,2,3]，在肝脏系统疾病的顶级期刊Hepatology中则更加重注临床实际，胆汁淤积导致的纤维化模型报道更多[4,5]，相比较于科学研究，医药研发企业对于营养性肝纤维化模型的研究和应用更为深入，希望小虫分享的这些肝纤维化的造模过程能为各位带来一定的启发，也欢迎大家一起研究探讨哦！
参考文献
[2] Hsu WH, Liao SC, Chyan YJ, Huang KW, Hsu SL, Chen YC, Siu ML, Chang CC, Chung YS, Huang CF. Graptopetalum paraguayense Inhibits Liver Fibrosis by Blocking TGF-β Signaling In Vivo and In Vitro. Int J Mol Sci. 2019 May 27;20(10):2592. doi: 10.3390/ijms20102592. PMID: 31137784; PMCID: PMC6566198.
[3] Zhang XW, Zhou JC, Peng D, Hua F, Li K, Yu JJ, Lv XX, Cui B, Liu SS, Yu JM, Wang F, Jin CC, Yang ZN, Zhao CX, Hou XY, Huang B, Hu ZW. Disrupting the TRIB3-SQSTM1 interaction reduces liver fibrosis by restoring autophagy and suppressing exosome-mediated HSC activation. Autophagy. 2020 May;16(5):782-796. doi: 10.1080/15548627.2019.1635383. Epub 2019 Jul 9. PMID: 31286822; PMCID: PMC7144866.
[4] Roh YS, Park S, Kim JW, Lim CW, Seki E, Kim B. Toll-like receptor 7-mediated type I interferon signaling prevents cholestasis- and hepatotoxin-induced liver fibrosis. Hepatology. 2014 Jul;60(1):237-49. doi: 10.1002/hep.26981. Epub 2014 May 27. PMID: 24375615; PMCID: PMC4273749.
[5] Patsenker E, Popov Y, Stickel F, Schneider V, Ledermann M, Sägesser H, Niedobitek G, Goodman SL, Schuppan D. Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis. Hepatology. 2009 Nov;50(5):1501-11. doi: 10.1002/hep.23144. PMID: 19725105; PMCID: PMC2779730.
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