气管是人体进行气体交换的唯一通道，气管阻塞可能随时危及生命，而受到外伤，气管肿瘤等疾病都可能导致气管狭窄出现阻塞。
通过手术切除气管并进行端-端吻合是临床常用的治疗手段，但当气管病损范围过长时，吻合口张力过大会导致一系列并发症（比如气管瘘、气管破裂等）威胁患者生命，因此，临床迫切需要可移植的活性气管来修复或替换受损气管以帮助患者维持正常呼吸功能。然而长期以来，全球医学界普遍认为可移植的活性气管难以再造。
近期，同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授团队联合浙江大学贺永教授团队，通过 3D 打印技术开发出一种“可移植生物工程气管”，具有天然气管的解剖结构和生物功能，动物试验显示兔气管缺损模型的存活率达 83.3%，为今后临床治疗气管狭窄和其他气管损伤提供了新策略。
目前，这项研究成果已经以“A bioengineered trachea-like structure improves survival in a rabbit tracheal defect model”为题发表在Science Translational Medicine上。
“通过生物制造、组织工程，以及临床医学等多学科交叉合作，模拟天然气管的解剖结构和生物功能进行仿生设计，我们此次构建的这种生物工程气管替代物拥有较高的临床应用价值。”同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授告诉生辉。
2000 年，从南京大学毕业后，陈昶进入同济大学附属上海市肺科医院。2002 年，他曾作为访问学者赴华盛顿大学医学院进修。现在，他是上海市肺科医院党委书记，胸外科主任医师、教授，上海肺移植工程技术研究中心主任，上海市“重中之重”呼吸病研究中心负责人。
他曾承担国家自然科学基金重大研究计划培育和重点项目各 1 项、面上项目 2 项，科技部“十四五”国家重点研发计划项目 1 项、工信部“揭榜挂帅”人工智能创新任务 1 项，以及多项省部级项目课题，获国家卫生健康突出贡献中青年专家、上海领军人才、上海市优秀学科带头人等荣誉称号，以及教育部科学技术进步二等奖、上海市抗癌科技奖一等奖、上海市医学科技奖二等奖等科技奖项。
截至目前，陈昶以通讯及共同通讯作者在J Clin Oncol、Science Transl Med、Signal Transduct Target Ther、Eur Respir J、Adv Funct Mater等期刊发表 SCI 论文 190 余篇，取得发明专利 58 项，软件著作权 2 项，编写胸部肿瘤外科专著 7 部，参与制定专家共识 4 项。
现阶段，他课题组主要围绕早期肺癌外科临床诊疗路径优化及基础研究、AI 和多组学肺癌诊疗及临床转化、组织工程气管研发及临床应用研究等。
构建接近天然的生物工程气管
“一直以来，通过开发生物工程气管的策略来修复或替换受损的气管是一个尚未解决的临床难题，为受困于长段气管病变的患者带去希望并改善这类患者的预后，我们开展了此次研究。”陈昶表示。
作为连接咽喉和肺脏的一段中空管状器官，人体的气管由多个软骨环和环间结缔组织叠环形成，其中，软骨环提供力学支撑以保持气道畅通，环间结缔组织密布血管以满足气管营养供给，这种“叠环”结构使气管在拥有径向机械强度的同时兼具轴向弯曲的柔韧性。因此，开发生物工程气管需要具有天然气管的特殊解剖结构。
在这项研究中，“我们以临床常用的可降解材料聚己内酯（PCL）为支架原料，采用近场直写技术（MEW）优化支架内部网格排列、孔隙大小等一系列参数，制备出适合活性气管构建的超细纤维支架。”他介绍道。
接下来，他们在这种超细纤维支架上接种软骨细胞进行体外软骨诱导培养，进而制备出“纤维-软骨环”这种生物工程气管的基础模块。“有序排列的超细纤维与软骨基质蛋白联合形成了类似于‘钢筋混凝土’的复合体，从而产生显著的力学协同增强作用，这种结构设计大幅提升了生物工程软骨环的机械强度，并且我们通过试验表明其拥有接近天然软骨的力学性能。”他指出。
为了促进透壁血管生成并调节免疫发育微环境，他们随后制备出另一种基础模块“纤维-凝胶环”。“由外向内排布的 PCL 超细纤维作为细胞黏附表面，为原生内皮细胞等的快速迁移提供了快速通道，可促进透壁血管再生。”他说道。
基于“体外塑形”和“体内塑性”的设计思路，他们把受体作为组织发育生物反应器，采用预血管化后带蒂原位移植，完成了长段缺损气管的重建。动物试验显示，这种生物工程气管表现出与天然兔气管相似的力学性能和环间跨壁血管生成，移植兔 8 周存活率达到 83.3%，呼吸率与术前相近。
对于接下来的研究动向，陈昶表示主要围绕 3 个方面。
其一，气管构建精确化。“更加深入地探究和理解气管发育、修复中的免疫和发育调节机制，找到基因层面的发育逻辑与细胞调控网络的关键靶点，对病理、生理机制和重要靶点进行调控，从而更加精确地构建组织工程气管。”他解释道。
其二，气管功能完备化。“组织工程气管的关键是要对生物材料进行软骨化、上皮化、血管化，所以我们也将继续探究软骨化、上皮化、血管化的策略，同时也关注它们之间的相互作用和调控，开发兼顾三者的，更加整合化的人工气管构建方式。”他指出。
其三，模型验证更接近临床。“目前我们用于气管构建的模型主要是小动物，下一步将会采用大动物，比如基于羊、猪等动物进行实验并继续改进构建方式，得到更加贴近人体特征的实验数据，以更接近临床应用。此外，我们还要进行更加长期的监测和随访，来评估组织工程气管替代的长期有效性。”他表示。
对于未来推进到临床应用，陈昶表示现阶段还面临一些困难和挑战。具体而言，“用于临床，对这种生物工程气管的性能、可靠性、临床效果、临床功能和服务体系等都存在较高要求，需要对各个环节建立完善的、具有前瞻性的评价系统。”陈昶说道。
除此之外，“生物工程气管构建原料涉及材料和细胞，如何保证材料的批次间一致性，如何保证细胞无潜在的伦理问题，如何规避患者的个体差异等，这些问题都需要解决。此外，在构建过程中还需要大量培养基、细胞因子等，如何实现产业化、规范化、国产化的培养等问题也有待解决。”他补充道。
先前研究成果正推进临床转化
“基于工程软骨环的气管重建”是一个非常具有挑战性的领域，包括对活性替代物进行上皮化、软骨化、血管化来重建气管的功能，其中涉及包括材料学、生命科学等多个科学和工程领域。
具体而言，首先是生物相容性和可降解材料的选择。“当构建工程软骨环时，我们需要选择合适的生物材料以确保替代物与宿主气管相互适应，而选择材料时需要考虑其力学性能、生物活性和降解速率等因素。”陈昶说道。
其次，细胞来源和细胞培养技术。“获得足够数量和质量的软骨细胞是关键挑战之一。我们需要寻找合适的细胞来源，如自体细胞或干细胞，并开发适当的培养技术，以确保细胞的增殖和分化，使其能够形成健康的软骨组织。”他表示。
再次，支架结构的设计。“支架的结构和形状对于软骨环的形成和稳定性至关重要，我们需要优化支架的内部结构，以提供足够的机械支持并维持组织工程软骨的形状。”他说道。
“针对这些问题，可以通过加强不同学科领域之间的合作共同解决气管重建所涉及的复杂问题；持续研究和开发新的生物相容性和可降解材料以提高支架的性能和生物相容性；进一步改进软骨细胞的培养技术（包括细胞的扩增和分化）以提高细胞的质量和数量；需要将研究成果转化为临床实践，开展临床试验并对患者的长期效果进行跟踪和监测，以验证气管重建方法的可行性和有效性。”他说道。
长期以来，陈昶和团队围绕早期肺癌外科精准化治疗开展大量研究，此前，他们基于临床多组学图谱建立早期肺癌外科根治的规范化方案。“我们采集以上海市肺科医院、宁波市第二医院、浙江省肿瘤医院、江苏省人民医院、遵义医科大学附属医院、兰州大学第一医院为代表的数十家三甲医院胸外科患者的数据，借用临床多组学图谱技术，将精准化诊疗决策体系引入早期肺癌手术治疗，改善疾病转归。”他介绍说。
除此之外，“我们团队在国际上首次揭示了肠道微生物与肺移植同种异体移植物稳定性之间的内在联系，发现同种异体移植排斥患者的肠道微生物组表现出明显的减少物种和多样性的特征；我们还构建了能够高效预测排斥和肺部感染的机器学习模型，不仅揭示了肠道微生物对肺移植术后移植物稳定性的影响，还为未来的研究和治疗提供了新的靶点和方向。”
产业层面，陈昶表示，“我们先前已经取得了一系列重要的研究成果，目前正在积极准备进行转化。”
例如，在肺癌诊疗过程中，经皮肺部穿刺是最常见的操作之一，然而目前主要依赖 CT 引导下的手动操作进行穿刺，存在着人为误差、不确定性以及辐射暴露等问题。
“为此我们开发了肺部穿刺的‘定位导航模板’和‘智能穿刺机器人’。通过 CT 影像数据对患者的胸部进行三维模型重建，利用水平集图像分割算法，对不同解剖结构如肋骨和血管进行了分割，结合深度学习算法，自动设计最佳穿刺进针路径。”他说道。
据介绍，他们针对穿刺过程开发了两种解决方案：一种是 3D 打印的导航模板，可根据体表骨性标记点进行定位，提供精准的进针指导；另一种，在此基础上进一步开发了智能穿刺机器人，集成了机械臂自动标定和六维力传感器等关键技术，能够全自动完成定位和穿刺，并实时追踪结节位置。
“定位导航模板和智能穿刺机器人的引入不仅提高了穿刺的精确性和效率，还降低了辐射暴露，我们正在积极将这些技术转化为实际的医疗设备。”陈昶说道，“目前，定位导航模板已经完成了 5 项临床试验。今年，智能穿刺机器人已经在我们医院开始进行临床试验，现阶段正积极推动其临床转化，尽快造福患者。”他总结道。
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