过去我们的抗癌理念曾一度守旧，过于偏向“点”而缺乏“面”的思考，我们一直沉浸在一个“点”的抗癌理念里而难以创新，既：“药到病除” 的惯性思维里。
于是我们每天不知疲倦的去寻找“神药”、“新药”，我们疯狂的使用药物“剿杀”癌细胞，幻想也能“药到癌除”，结果我们发现没有“神药”可以根除肺癌，短暂的幸福期后反而会面临更严重的（耐药）反弹。一度我们也曾在“恶液质晚期”的阶段中抱着幻想，认为有逆转的神药，结果我们不得不接受世界均无逆转“恶液质晚期”神药的残酷现实。
2015年，21开始尝试从“点”到“面”的肺癌抗癌战略系统的转变，最开始也引来了一些坚持“点”的陈旧抗癌思想的干扰，但我们排除干扰一路持续创新到今天并证明了“21靶向轮换 + 肿瘤微环境改善”的抗癌战略系统的正确性。
从2014年PD1抑制剂全球上市证明了人体免疫系统的抗癌价值真实的存在，再到2020年新冠病毒治疗过程中带来的对人体免疫系统价值的启发，更加坚定了我们的21系统性抗癌理念：
“除草减毒 + 施肥土壤 + 血象维护”，一个都不能少。
为什么情况相似的患者，抗癌药物耐药后的肿瘤侵袭完全不同？
为什么情况相似的患者，恶液质出现的早晚和影响也截然不同？
大约 50% - 80% 的晚期癌症患者会遭遇“恶液质（Cachexia）”，也称为“恶病质”，最常见于胰腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌领域。其中的胃癌、胰腺癌患者的“恶液质”发生率相对较高（>80%），同时出现期相对肺癌也更早，但事实上 80% 以上的晚期肺癌患者后期均会遭遇“恶液质”。由于肺癌患者不像胃癌或者胰腺癌患者早期就能迅速察觉到“恶液质”存在的危险，所以警觉性也远不如胃癌和胰腺癌患者那样高，导致“恶液质”的凶险程度在晚期肺癌领域一直被严重估低。
大多数转移性晚期肺癌患者都会出现一种以肌肉丢失、迅速消瘦为特点的代谢综合征，也就是我们今天要谈及的“恶液质（恶病质）”，常见的“骨瘦如柴”就是恶液质（恶病质）的一个表现；恶液质与宿主的各种生理和基础代谢有关，包括：体重减轻、肌肉丢失、厌食、后期严重贫血合并全身系统性炎症而导致器官衰竭。
目前全世界并无公认的标准和方法来应对“恶液质（恶病质）”，这是晚期肺癌患者在抗癌过程中必须勇于正视并积极做好提前预防“恶液质”的一个重要问题。
01
1）恶液质的定义
2011年，国际研究机构正式确定了对恶液质（恶病质）的定义：“恶液质（恶病质）”是一种持续性的骨骼肌肉丢失（有或没有脂肪组织丢失）的多因素代谢综合征，这种疾病不能被常规营养治疗方法逆转，并导致持续性的（人体）功能损伤。
恶液质几个重要的特征：
1）骨骼肌肉持续丢失
2）机体正常功能损伤
3）有持续的慢性炎症
4）存在代谢功能障碍
5）常规营养支持方法不能完全缓解
以上恶液质的5个特点，综合起来讲白点就是：这是一种由炎症驱动的人体代谢功能障碍综合症，表现为人体有肌肉的部位（譬如胳膊、大腿等）会存在肌肉持续丢失(变软)、体重下降并越来越瘦；另外合并高度厌食、各类营养疗法无法缓解、发展到晚期就是支持人体基本生活的“衣食住行”功能遭到损害而无法实现。
2）恶液质的分期
《欧洲肿瘤恶液质临床指南》就将肿瘤恶液质分为三期 ：
2.1) 恶液质前期
厌食或者代谢改变，常伴有体重下降，但不超过 5%。
21观点：前期可逆性高，常发生在抗肿瘤药物耐药或者无效期，是逆转的黄金机会。
2.2) 恶液质期
6 个月内体重下降超过 5%（排除单纯饥饿），或者体重指数（ BMI）小于 18.5kg/m2，同时体重丢失大于 2% ，或者四肢骨骼肌指数减少（男性＜ 7.26kg/m ；女性 ＜ 5.45kg/ m），同时体重丢失大于 2% ；常有进食减少或系统性炎症共存。
21观点：存在可逆转机会，常发生在抗肿瘤药物耐药或者无效期。
2.3) 恶液质难治期
严重贫血、发展到严重的系统性炎症阶段、身体代谢分解紊乱，体重持续下降无法逆转，生存期预估少于3个月。
21观点：已失去逆转机会，常发生在抗肿瘤药物全部耐药或者无效期。
(双击图片放大观看)
上图提到了BMI体重指数和骨骼肌指数可能对于肺癌患者有点陌生，事实上这样的实际检测和监测条件也不现实，不适合患者在实际做出准确判断。对于肺癌患者，判断自己是否进入恶液质期的办法要考虑以下4个情况是否同时合并存在：
1）体重6个月内下降超过5%
2）炎症几个关键的指标上调
3）厌食、进食量快速的减少
4） 常发生在肿瘤药物耐药期
5）血象变差、开始出现贫血
一旦发生以上5个情况，必须高度警惕，及时展开行动，逆转“恶液质”，避免持续发展到不可逆的“恶液质难治期（晚期）”；在实战中，实际发现很多肺癌患者缺乏这样的警惕性和系统性的应对战略和战术。
恶液质的诊断其实应该先排除其他临床表现，譬如因为原发性抑郁、长期饥饿（非厌食因素）、甲状腺功能亢进、吸收不良、年龄老化导致的肌肉减少、体重减轻等。
肌肉“减少”和 肌肉“丢失”是两个不同的状况，理解此点会帮助你很好的理解恶液质。譬如人体衰老是一个生物过程、这个过程中会发生骨骼肌肉减少，但不会发生恶液质促发的肌肉蛋白质快速降解（人体代谢功能紊乱）和炎症长期难以不退的特点（双击下图放大查看）：
上图说明了因为人体衰老的生物进化规律导致的肌肉减少并不属于恶液质范围，是一个正常的生物进化过程。
“恶液质”最早并不仅仅只是癌症中的一种代谢综合症，它也可以发生在其它一些普通疾病的晚期状态中，包括慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、获得性免疫缺陷综合征、严重脓毒症、肝肾功能不全、严重创伤、艾滋、肺结核等，也都会导致恶液质的产生，但相对癌症这种恶性疾病来说，其发生比率和死亡率都会更低。
但是，一旦“恶液质”出现在癌症中时，恶液质已经成为 30% 以上的肿瘤患者死亡的一个主要原因。
我们之所以需要拟定一个系统性预防和缓解恶液质的战略，主要原因是因为在导致恶液质的因素中，抗肿瘤药物有效性只是其中之一，慢性炎症、代谢紊乱、药物毒性、癌性疼痛、以及其余基础病和心态等也是诱发恶液质的因素。
不能盲目认为抗肿瘤药物有效就不会发生恶液质，很多放化疗有效、靶向药有效的战友同样也会遭遇恶液质。“药物有效、但人倒下了”的情况每天都发生在我们周围，接下来我们继续详细探讨“恶液质”这个话题。
02
恶液质对肺癌患者预后的影响
癌症恶液质一个复杂的多因素代谢障碍综合症，一旦进入恶液质状态，如果不能及时逆转，对肺癌患者的生活质量和总生存期（OS）有着非同小可的影响。
这种代谢功能障碍综合症并不仅仅是由于厌食导致的营养摄入降低，也是由于肿瘤转移灶的存在改变了宿主（患者）的生理和代谢平衡，导致宿主呈现出一个综合特征，包括：肿瘤引起的全身系统性炎症、人体代谢紊乱、性腺功能减退、胰岛素抵抗、食物摄入不足、体重持续下降、骨骼肌肉丢失、生活质量变差、痱糜不振、对抗肿瘤药物耐受性差、容易抗药、对免疫药物（如PD1）不敏感、严重贫血、最终发展到器官衰竭。
根据以上恶液质临床特征，美国的专业研究者们设计出一个针对肺癌的“恶液质指数”来区分了恶液质状态的轻重和肺癌患者预后的关系，这个指数计算公式如下：
SMI：骨骼肌指数
Alb：血清白蛋白
NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比率
CXI恶液质综合指数 <35，说明恶液质状态越重, 预后不乐观; CXI恶液质综合指数 >35，说明恶液质状态越轻，预后就越好。
上图提示了恶液质指数 >35的肺癌患者，恶液质状态越轻，无进展生存期（PFS）和 总生存期（OS）就越长；相反，恶液质指数 <35 的肺癌患者，说明恶液质状态越重，则无进展生存期（PFS）和 总生存期（OS）就越处于劣势。
这个研究虽然具有一定的局限性，但有一点与实战还是非常符合的的，既“恶液质状态”越轻、那么肺癌患者的生存期以及对药物的敏感度和耐受度都会存在着明显的优势，预后也就会更好。
这也提示了肺癌患者尤其晚期肺癌患者在抗癌过程中必须持续加强控制：自身体重 + 自身血象 + 炎症状态 的重要性，重视自身血象中的骨骼肌指数、白蛋白数据、中性粒细胞/淋巴细胞比值的正常，重视恶液质对抗癌生存期带来的影响。
03
肿瘤患者恶液质产生的机制
恶病质的起源与肿瘤和宿主相互之间引起的代谢失调、紊乱有关。
肿瘤细胞不停的重新规划自己的代谢途径，以满足其增加的生物能量和增殖需求，同时破坏其宿主（患者）的代谢系统，表现为碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱，导致一系列的人体代谢合成以及分解功能失调。肿瘤细胞也参与了全身炎症、代谢失衡、脂肪和肌肉丢失、厌食症、体重减轻的过程，从而导致患者进入恶液质状态。
“即便静息状态下，自身能量也在持续的大量燃烧”，这句话比较适合我们来理解“恶液质”。
肿瘤原发和转移灶可以通过破坏宿主（患者）的代谢系统，导致一个失调、紊乱的人体代谢系统形成并过渡消耗机体能量，也可称之为“静息能量高耗”。加上肿瘤促发的炎症等综合因素引起的肌肉持续丢失、脂肪 “褐”变、高度厌食、疼痛、体重持续下降、再加上抗肿瘤药物（放化疗、靶向药）毒性对身体器官的损害，最终促使了恶液质的发生，一旦失控进展到恶液质晚期也就形成了 贫血、炎症不退、凝血（血栓）、卧床、最终器官衰竭的结果，这成为了肿瘤患者不得不正视的一个问题（双击下图放大查看）。
上图诠释了 慢性炎症以及人体代谢功能障碍共同促发的恶液质的发生，下面我们简单的梳理下恶液质形成的主要机制。
1）肿瘤微环境中的炎症因素
“肿瘤是一个永不会愈合的伤口”，有伤口就会有炎症。
肿瘤细胞每天都会增殖、凋亡、进化，肿瘤细胞的这些特点是炎症的引发点,肿瘤微环境本身就是一个“炎性环境”，炎症已经是肿瘤微环境的第8个特点，理解肿瘤造成的炎症并不是平时去查看自己是否发烧感冒，而是需要去认真去检查血象，是否存在一个对机体极度不利的 “炎症血象”。
肿瘤微环境中的T细胞、粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、基质细胞会不停的分泌一些细胞因子，其中包括致炎细胞因子（TNF-a、IL-1、IL -6等）。表现在肿瘤原发灶和转移灶会随着肿瘤微环境的进化而持续引起 局部炎症，这些炎症从局部炎症（恶液质前期）会逐渐演变为全身系统性炎症（恶液质中晚期）导致宿主(患者)功能器官的衰竭。
具有“炎性”特点的肿瘤微环境持续进化（肿瘤原发/转移灶） ---- 引发局部炎症（恶液质前期） ---- 如果不控制妥当，最后会持续扩大并且导致全身系统性炎症（恶液质难治期）。
（双击下图放大查看）
上图可以看到肿瘤转移灶的肿瘤微环境成为了恶液质的放大器，内脏转移（如肺和肝转移)、骨转移的促炎因子和细胞因子可触发肌肉萎缩、肌肉功能障碍以及发生严重的厌食。这主要由于转移灶的肿瘤微环境中分泌的促炎细胞因子，包括白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-a、以及干扰素IFN-r等导致。
大脑是控制饮食的中枢，但肿瘤分泌的炎性细胞因子IL-1通过血脑屏障运输，在那里它们与大脑（丘脑）内皮细胞相互作用，导致影响食欲的大脑神经中枢的物质释放，譬如促进了瘦素（Leptin）的分泌；另外也抑制胃饥饿素（Ghrelin）分泌，导致肿瘤患者厌食的发生，“长期厌食”，是恶液质一个主要的特征之一。
炎性细胞因子IL-6、TNF-a、IFN-r还可以促使脂肪褐变和萎缩、促进肌肉萎缩、发生胰岛素抵抗、抑制蛋白质合成、加速蛋白质分解、让肝脏的无效代谢循环增多、加重了宿主（患者）的能量静息高耗状态、导致宿主（患者）迅速消瘦、体重下降、疲乏、贫血情况发生。这其中也包括了炎性细胞因子可以促使细胞内多种信号通路的改变来达到恶液质形成的最终结果，譬如改变NF-KB、TGFβ、AKT/mTOR以及 JAK/STAT3等细胞信号传导通路（双击下图放大查看）。
通过上面大致分析了：肿瘤微环境（肿瘤原发和转移灶）、炎症、恶液质 三者的关系，也为我们后续预防和应对恶液质的方法提供了一些新的思路：譬如尽早就重视肿瘤微环境的改善、坚持不懈的改善肿瘤微环境（土壤）到一个“热” 肿瘤微环境，让肿瘤微环境中的免疫细胞能够轻易下调炎症、让肿瘤微环境处于一个免疫主导而不是“免疫被抑制 + 炎症失控”的肿瘤微环境，这会更利于抗肿瘤药物的敏感度和耐受度、让这些由肿瘤微环境中分泌的炎性因子“IL-1\IL-6\TNF-a”更好的起到正作用而不是反作用（触发恶液质）。
2）肿瘤宿主（患者）代谢的紊乱
任何生命活动的基础离不开物质和能量，人体一旦失去了能量，也就失去了“生存”基础。人体能量自我更新的一个过程就叫做新陈代谢，下文一律简称“代谢”，详细归纳起来既两个要素：
合成（储存能量）
分解（释放能量）
保持一个人体代谢的平衡对于人体的健康尤其重要。但这个平衡却在肿瘤患者（宿主）身上很容易被打破，既：代谢紊乱。一旦人体代谢功能开始紊乱，能量的分解速度快于合成速度，使患者一直处于一个“静息能量高耗”的状态，那么恶液质也就会逐渐形成，这种代谢高分解和能量高损耗的原因主要来自于3个方面：
2.1) 碳水化合物代谢的改变
糖类是机体可直接利用的能量，正常机体生命活动能量（碳水化合物）70% 来自糖类，而糖经过代谢后成为能量有2条主要的途径：
第1条途径：有氧条件下，通过细胞线粒体（细胞能量制造中心）氧化磷酸化。
第2条途径：缺氧条件下，细胞通过 糖酵解 方法。
正常有氧条件下，人体细胞一般通过（细胞能量制造中心）线粒体来进行糖代谢而获取自身需要的能量, 除非发生缺氧（譬如激烈的体育运动），糖酵解这条途径才会临时开启来弥补人体能量缺失，否则有氧条件下，糖酵解这条途径是被抑制而无法实现的，但是：肿瘤细胞可以。
1920年，两次获得诺贝尔奖的德国生化学家Warburg（瓦伯格）教授发现：即使在氧气充足条件下，肿瘤细胞糖酵解同样活跃，这种肿瘤细胞有氧糖酵解的代谢特征就是著名的：“瓦博格效应”，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高，但能量产出效率很低。
无论有氧或者缺氧，肿瘤细胞均能通过糖酵解方法来获得能量。而肿瘤细胞在有氧状态下通过糖酵解方法生产人体能量“蓄电池”APT的同时会产生大量乳酸，这些乳酸进入肝脏内重新合成葡萄糖后又可以再次被肿瘤细胞在一个缺氧状态下重新循环利用，这就是知名的“CORI 循环”规律，这一葡萄糖和乳酸之间的循环转化的过程中需要消耗更多人体能量“蓄电池” ----- ATP(三磷酸腺苷)，这种肿瘤细胞糖酵解的恶性“CORI”循环规律（ATP耗大于产）最终导致人体自身能量（ATP）被肿瘤独有的代谢模式大量消耗，这就是一个重要的“静息能量高耗”机制之一。
肿瘤细胞为了增殖和发展，需要摄取葡萄糖来获得更多的能量，肿瘤细胞可以通过两种 （有氧和无氧）糖酵解方式来剥夺正常人体的葡萄糖获得能量，从而消耗了更多的宿主（患者）自身能量，主要表现在：
* 肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力是周围正常细胞的10倍
* 肿瘤细胞在糖酵解方式中，会消耗更多的能量ATP
* 约 65% 以上肿瘤患者会处于一个静息能量高耗状态
静息能量消耗和能量掠夺是肿瘤细胞导致肿瘤患者代谢紊乱的一个重要原因。
2.2） 脂肪代谢的改变
成人能量储备的 90% 来自于脂肪。
正常情况下，当人体从外界环境中摄取能量过多时，常被转化为脂肪作为能量贮存，贮存的过多但分解的太少就会变得“肥胖”，而在能量短缺情况下（运动或者饥饿导致能量不足），脂肪就会在体内进行分解来弥补机体能量的不足。
人体脂肪细胞中的三酰甘油是脂肪贮存的主要方式，经水解后，三酰甘油会变成脂肪酸（能量）进入血液给机体供能。同时人体正常细胞又可将葡萄糖转化为脂肪酸（能量）,从而使脂肪酸的含量保持平衡和稳定，这也就保证了对人体能量的稳固支持。
但肿瘤患者脂肪代谢的紊乱会打破以上的能量稳定，脂肪代谢的紊乱会导致患者自体的脂肪量明显减少，表现为从肥胖迅速变得消瘦，并逐渐发展为恶液质状态。
癌症患者脂肪组织丢失有2种机制 ：
第1）：肿瘤分泌脂肪动员因子(LMF)可以促进脂肪的分解，糖生成增加，LMF可造成脂肪组织丢失，还能提高棕色脂肪中的解耦联蛋白（UCP）、骨骼肌以及胃中UCP 的水平，而UCP-1参与能量消耗、减少ATP生成，能使白色脂肪产生“褐变”，导致以储存能量为主的白色脂肪（WAT）减少，而以消耗能量为主的棕色脂肪（BAT）增多，这会进一步导致脂肪的丢失。
在肥胖的背景下，脂肪从白色变为“褐（棕色）”变是有益的，但在肿瘤患者中，它是有害的。
第2 ) ：肿瘤患者中的脂蛋白脂肪酶(LPL)活性普遍降低，该酶活性下降可使脂肪细胞从血浆中摄取的脂肪酸减少，最终导致脂肪能量消耗，使机体质量下降。另外的TNF-a、PIF等细胞因子也通过抑制LPL活性而抑制脂肪合成，导致脂肪进一步被分解（双击下图放大查看）。
上图解释了机体脂肪代谢的紊乱造成了恶液质特有的：静息能量高耗状态。这与饮食和营养不足导致的脂肪丢失的机制完全不同，“脂肪悄悄在燃烧”很好的诠释了脂肪代谢紊乱带来的体重下降和能量消耗并发展到恶液质的过程，尽管临床治疗中会给患者输注大量营养物质力图改善患者的脂肪迅速丢失的状态，但效果并不理想。可见这不是仅仅依靠营养和饮食的提高可以完全缓解脂肪代谢紊乱这个难题的。
2.3 ) 蛋白质代谢的异常
肌肉丢失是肿瘤患者恶液质最主要的特征，影响着肿瘤患者的生存质量和生存期。 人体肌肉组织可分为骨骼肌、平滑肌和心肌三种，骨骼肌含量最多，占据肌肉组织的40%。蛋白质是肌肉质量中最重要的成分之一，因此骨骼肌成为一个重要的蛋白质储存库，在成人中储存了几乎 50% 的全身蛋白质质量。 肌肉中的蛋白质代谢合成和降解是一个动态调节的平衡过程，共同控制肌肉质量的增加或减少，但这个蛋白质合成和降解的代谢平衡过程在肿瘤患者身上会很容易被打破，既发生：蛋白质代谢异常 -------- 这会导致肿瘤患者的骨骼肌因为蛋白质降解过快而发生肌肉丢失、消瘦、体重下降情况，并且逐渐会转为恶液质状态；一旦患者肌肉组织 丢失超过70%，体重会相应下降 30%-40%，此时就面临着着生命危险（双击下图放大查看）。
以上蛋白质代谢异常包括：蛋白质降解升高、肝脏蛋白质合成增加、肌肉蛋白合成减少，血浆氨基酸降低、低蛋白血症，具体表现在肌肉持续丢失并体重减轻、疲倦、乏力、焦虑、生活质量下降、对常规抗肿瘤药物治疗不耐受。
蛋白质异常导致恶液质的发生的路径有主要5条：
路径1：蛋白质降解活跃
泛素-蛋白酶体途径（UPP）能够降解肌纤维和大部分可溶性蛋白质，过程中有APP的作用。肿瘤患者UPP这条途径通常是活跃的，是恶液质状态下骨骼肌丢失（蛋白质降解）的重要途径。活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素－蛋白连接酶（E3），E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上，作为底物降解的靶向信号，蛋白酶体识别泛素化的蛋白并将其水解（降解），最后的结果就使蛋白质分解速度活跃，造成肌肉丢失和萎缩情况发生。
路径2：细胞自噬
细胞自噬是指细胞质和细胞内需降解的细胞器和蛋白质等形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身代谢需要和某些细胞器更新的一个分解代谢过程。细胞自噬与许多重要的生理病理过程相关，如当出现衰老、缺乏营养、线粒体受损、过氧化物酶体等细胞器受损时，自噬信号通路会与一些细胞凋亡通路相互影响（譬如: PI3K-AKT-mTOR），实现凋亡降解的过程。
但肿瘤患者中的细胞自噬基因（ATG）比健康状态下更加活跃，自噬信号通路容易被过渡激活并参与蛋白质降解的过程，促进蛋白质的降解。
路径3：蛋白质合成下降
肿瘤患者机体常出现胰岛素抵抗，在正常生理中，胰岛素除了控制碳水化合物代谢外，还调节肌肉蛋白质的合成和分解，以维持血糖水平。如果胰岛素信号一旦被破坏导致胰岛素抵抗情况发生，就会下调蛋白质合成功能，会对肌肉质量和功能产生负面影响，导致消瘦。除此之外，糖皮质激素和性腺素也在蛋白质合成能力降低中扮演了重要角色。
路径4：线粒体受损和应激氧化反应
细胞的线粒体在调节肌肉凋亡、自噬和蛋白质周转的过程中也起着既定的作用。肿瘤患者细胞线粒体功能一旦受损发生障碍，就会促进应激氧化反应、促红细胞生成素的产生、激活细胞凋亡信号通路（如：PI3K-AKT-mTOR），导致骨骼肌蛋白质分解并进一步导致肌肉萎缩；而氧化应激反应通常与慢性疾病有关，会使肌肉细胞进入分解代谢状态，导致肌肉分解并丢失。
路径5：肌肉再生受损
肌肉中的肌纤维受损会导致一种肌肉纤维基底层的干细胞（卫星细胞）的募集和激活，并分化后与现有纤维增殖和融合，以恢复原始肌肉质量，但肿瘤患者中的肌肉干细胞分化能力通常会发生变化，导致无法实现这个功能。另外，肌抑素是一种细胞外细胞因子，主要在骨骼肌中表达，肌抑素可抑制肌肉生长，所以肌肉大小是通过肌抑素信号与IGF-1/PI3K/AKT通路的相互作用来调节的，但在肿瘤患者中，肌抑素明显表达升高，造成了肌肉生长的障碍发生。另外，研究发现恶液质状态下一种受NF-KB信号通路调节的蛋白PAX7大量增加,也促进了骨骼肌再生的障碍。
总结5条途径（双击下图放大查看）
总结上述5条蛋变质代谢异常的通路，说明肿瘤患者蛋白质代谢紊乱导致的恶液质发生，不单关系到机体能量损耗，也牵涉到机体生命器官功能受损的问题。蛋白质代谢紊乱促发的恶液质状态也同样适合“静息能量高耗”这个原理。同样，仅依靠营养是无法完全缓解的，预防------才是最好的办法，避免过早进入“蛋白质悄悄在燃烧”的代谢紊乱状态，不仅仅需要“除草”的肿瘤药物剿杀肿瘤，也要重视“土壤环境”改善，及早制定对长期保持自身代谢平衡的战略、战术，及时展开行动。
3）抗肿瘤方法和药物副作用促进了恶液质
恶液质的发生会给正常机体带来生理或者功能的损伤和缺陷，这些生理以及器官功能的损伤和缺陷除了炎症和代谢紊乱带来的影响，也来自抗肿瘤方法、抗肿瘤药物的毒性和副作用，而这些抗肿瘤方法和药物副作用阻止了机体足够热量和营养的摄入和吸收，进一步促进和加重了恶液质进展（双击下图放大查看）。
常见的放、化疗、靶向药、止疼药、免疫药品、以及其它破坏式治疗方法的副作用所带来的：厌食、呕吐、腹泻、恶心、疲乏、肠胃功能障碍、血栓、肝肾功能障碍、出血、炎症、贫血等副作用均可以导致患者营养能量的正常摄取、免疫系统损伤、器官损伤，影响机体蛋白质、碳水化合物的降解及合成，导致（患者）机体代谢障碍、体重迅速下降、加快了一个系统性炎症（血象）的形成，最终促进恶液质向最坏的方向快速发展。
04
恶液质治疗的方法
治疗恶液质最好的方法是坚持不懈的：预防
恶液质是肿瘤和宿主（患者）之间相互作用、相互影响的一个综合病症，严重降低了肿瘤患者的生活质量，影响了肿瘤治疗的效果、缩短了患者的生存时间，其是以厌食、蛋白质快速分解并导致肌肉丢失萎缩、体重下降、发展到后期是以贫血、系统性炎症血象形成、功能器官衰竭为主要特征的一个综合症，“静息能量高耗”是恶液质的一个贴切的形容，本篇我们全面分析了促发恶液质的3条主要途径：
第1条）肿瘤微环境第8大特征：炎症 导致
人体免疫编辑规律的3个过程（免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸）中，在免疫监视下，肿瘤细胞基因组极其不稳定，部分肿瘤细胞会躲过免疫监视并实现逃逸（转移），炎症是肿瘤细胞实现转移的一个现象，也是恶液质的催化器，肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞分泌的促炎因子、细胞因子在促炎的同时也会导致厌食的发生，同时转移灶的破坏和疼痛也促进了恶液质的进展，加重了恶液质的状态，改变了患者的正常血象，血检中的几个关键炎症指标高企不下正是炎症血象的体现，当转移灶导致的局部炎症进展到恶劣的系统性炎症血象时(恶液质难治期)，再花大精力、大资金想逆转已经太迟。
此时的恶液质难治期血象特点就是：贫血、炎症指标超标严重、高凝血（血栓）、电解质指标低下等。
改善肿瘤微环境、控制肿瘤转移灶、控制炎症 组成了应对恶液质的一个3要素，及早把肿瘤微环境改善到偏“热向”而不是走向“冷向”微环境的状态，也就预示着自身免疫细胞（TIL、巨噬M1、NK、树突、B细胞）监视肿瘤“正作用”价值的实现，带来的受益就是能轻易下调炎症并抑制转移灶新发以及进一步的侵袭和破坏、也能更敏感抗肿瘤药物。
炎症控制和肿瘤微环境改善武器：
2016年21最早提倡的肿瘤（微环境改善）五卫士的应用正是启发于此，包括：巨噬细胞（日）、贝伐单抗（美）、PD1(日、欧美)、胸腺法新或胸腺五肽（进口/国产）、高浓度VC口服或输液(日/祈福医院)、白介素2（进口/国产），目前也在关注肿瘤病毒和TIL疗法在肺癌领域的进度。
第2条）患者机体代谢功能紊乱所导致
“静息状态下能量高耗”是宿主（患者）代谢紊乱的最终表现，“蛋白质和脂肪在悄悄的丢失和燃烧”的结果就是厌食、肌肉萎缩、体重下降、极度疲乏和焦虑、对抗肿瘤药物不耐受、不敏感，代谢平衡被打破，甚至走入贫血和器官衰竭状态。
除了体重下降、胃口丢失、体感变差、精神萎靡外，紊乱的代谢状态同样也能通过血象体现出来，譬如：白细胞、白蛋白、电解质以及红细胞指标下滑严重，肝肾指标严重超标等。能否长期保持血象的好坏将决定患者的体感和精神状态，也是防止“越抗（癌）越瘦”的最好武器，也能更耐受抗肿瘤药物副作用的打击。
血象维护武器：
21提倡的氨基酸(进口)、速愈素（进口）、营养饮食(自配)、乳铁蛋白（进口）、DCA恢复线粒体功能（美）、益生菌（进口）、GM-CSF(巨噬细胞-粒细胞刺激因子)、补血措施等，也均源自于此。
第3条）抗肿瘤方法和药物副作用所导致
抗肿瘤方法和药物副作用（呕吐、腹泻、出血、肝肾肠胃损伤、破坏血象）不仅仅会影响患者营养能量的正常摄取，导致免疫系统损伤、功能器官损伤、也会成为以上炎症和代谢障碍的催化剂，即便抗肿瘤药物有效杀死癌细胞，但若失去以上肿瘤微环境和血象的支持基础，同样会因为药物副作用和肿瘤细胞凋亡带来的“炎症无法下调”而遭遇危险，尤其对一个长期抗癌5年、10年的肺癌患者来说，这种副作用的长年积累对机体免疫系统和血象的破坏更需引起高度的重视，避免进入恶液质陷阱。
“减量、减毒”-----将成为2020年21抗肿瘤方法和抗肿瘤药物应用的重点。不再关注过渡杀伤“肿瘤”而把之视为改善肿瘤微环境的理念无疑会受到“肺癌指南标准化治疗用量”的挑战和反对。尽管会遭遇传统的挑战，但在晚期肺癌领域，这种新的肺癌自救抗癌理念会逐渐受到重视并会成为趋势。
减毒、减量方法：
21提倡的小剂量PD1、小剂量放化疗、小剂量贝伐单抗、小剂量靶向药物的轮换的系统性组合已经成为肺癌抗癌战略的趋势，在其中，许多的应用已经成为21独创的标志性创新，包括：21靶向轮换3天循、21小剂量靶向药轮换、21小剂量PD1+小剂量贝伐单抗、21小剂量放化疗的联合应用组合等，其中衍生出21应对9291耐药的3大王炸组合，实战效果显著，受益广泛。
(双击下图放大查看)
以上这幅图我们也基本回答了为何相似的肺癌患者遭遇恶液质和转移灶的状态会有如此大不同的原因，恶液质背后的3条促发途径的不同决定了这个差异。
恶液质晚期（恶液质难治期）应对方法探讨
以上谈及了恶液质预防方法，关于恶液质晚期治疗（难治期）方法，当前国际上并无标准的治疗方法，100多个恶液质药物正在临床，更无法逆转晚期恶液质（恶液质难治期），所以本篇中的“治疗”用“缓解”来理解更为妥当。
但在众多的海内外恶液质研究中，均提及了一些针对性相关“治疗”药物，譬如：沙利度胺、阿拉莫林、糖皮质激素、孕酮素、性腺素、胰岛素、肠内外营养治疗、肠胃动力药物等，但可惜缺乏肺癌实战针对性，部分药物且存在毒性，所以这里强调下晚期肺癌恶液质治疗过程中，也不要忽略了炎症控制、抗凝、贫血改善的重要性，同时也不要绝对放弃肿瘤微环境的改善措施，应把恶液质预防方法和恶液质“治疗”方法共同组合为宜，低毒、低量、以恢复体感为第一原则。
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本篇总结
恶液质是一个多因素的代谢综合症所，单一的“点”战术思考而不形成“面”的战略思考对自身抗癌抗恶液质并无帮助，及早重视恶液质会对整个抗癌过程中的生活质量和生存期有极大的帮助。
在随访和跟踪的一些抗癌超越5年并至今能高质量生存的、确诊既具有多处转移病灶晚期肺癌患者中，你能很容易找到这些战友的一些 共同点，譬如: 重视炎症控制、提早进行肿瘤微环境改善、长期坚持维护血象、重视维持良好体感和胃口、对肺癌指南手册中规定的标准剂量能灵活应用，积极和主治沟通协调剂量，而不是过于依赖毒性的抗肿瘤药物一味疯狂追杀肿瘤，真正做到了“与癌共存、长期高质量生活”，总结起来共3点：
1）除草（灵活应用毒性的抗肿瘤药物剂量）
2）施肥（坚持肿瘤微环境改善，预防炎症）
3）血象（坚持代谢系统健康，及血象维护）
预防恶液质比“治疗”恶液质更重要，我们希望看到的是：越抗（癌）越胖，而不是“越抗（癌）越瘦、痱糜不振”。
说白了，即使抗肿瘤药物短暂失败，但若血象和肿瘤微环境改善（控炎）均维持俱佳，小癌又能耐我其何？
篇后语：
过去总是会遇到相似的问题：恶液质，还有希望吗？
所以我一直想写篇关于肺癌“恶液质”的文章，想告诉战友恶液质是什么，什么情况下可以逆转，什么时候不可以逆转。但过去一直构思而不能成文，而通过实战随访跟踪众多战友5年后，终于觉得在2020年可以动笔了，正好新冠病毒在全世界的爆发也让我们重新再来认识免疫系统在抗癌和抗病毒中的价值--抗癌抗病毒已是一个系统性的问题而不单单是用药物去杀肿瘤杀病毒如此简单化。
“恶病痱糜”, 抗癌中如何摆脱痱糜，是应该以追求生活质量还是以总生存期为第一？这篇文章其实回答了这个问题: 一旦建立系统性抗癌思路，如今两样我们都要，而且也都能做到。
这篇文章也回答了患者均关心的一个问题：我是谁？什么时候恶液质控制了身体？还是自己的身体已经控制住了恶液质。