调节性B细胞(Breg细胞)指的是具有调节特征的B细胞子集,只占人体循环B细胞的10%。与Treg细胞类似,Breg细胞通过分泌TGF-b和IL-10等调节细胞因子发挥其功能;与此同时,Breg细胞还可以表达抑制分子,以细胞接触依赖的方式,抑制自身反应性(autoreactive)B细胞和致病性T细胞。
DC在免疫耐受中具有双重作用,具有抑制和激活自身免疫反应的作用。在促炎细胞因子的存在下,DC刺激Teff细胞并阻止Treg细胞的产生;相反,在抗炎细胞因子存在的情况下,DC可诱导T细胞激活并诱导Treg细胞生成。事实上,许多参与DC成熟、激活、分化和迁移的不同阶段的分子,已经成为前瞻性的抗自身免疫靶点。
免疫抑制介质、致病因素刺激、和基因编辑可以诱导DC的调节功能。DCreg细胞保留了较弱的向T细胞呈递抗原的能力,并且能够减少共刺激分子的表达(CD40, CD80和CD86)和促炎细胞因子的产生(如IL-12);与此同时,DCreg细胞中抑制分子(IDO, PD-L1和CD95L)和抗炎细胞因子(IL-10, TGF-b)的水平增加。DCreg细胞通过多种机制增强免疫耐受,包括诱导Treg细胞的产生和T细胞凋亡、T细胞无反应性(anergy)诱导以及抑制T细胞反应。
骨髓中的造血干细胞(HSCs)是普通髓系祖细胞的来源,最终产生未成熟髓系细胞(IMCs)。在病理条件下,特别是在存在炎症、感染、自身免疫性疾病、癌症或创伤的情况下,IMC向免疫细胞的分化受阻,导致IMCs被激活,在外部和内部因素的作用下,增殖并分化为MDSCs。
先天淋巴样细胞
先天淋巴样细胞(ILCs)是最近发现的一组先天性免疫淋巴细胞,尽管缺乏TCR表达,但与CD4+T辅助细胞有许多相似之处。ILCs通常位于体内屏障的表面,通过局部增殖,对环境变化做出快速反应。ILCs在失调时可能会导致慢性炎症和自身免疫性疾病,如哮喘、IBD、GvHD、牛皮癣、RA和特应性皮炎。
根据ILCs的功能、产生的细胞因子、以及对不同转录因子的依赖性,ILCs主要分为3个亚群。第一组包括ILC1s和NK细胞、第2组为ILC2s、第3组包括淋巴组织诱导(LTi)细胞和两个ILC3s亚群(分别为自然细胞毒性受体(NCR)阳性和NCR阴性的ILC3s)。
ILCs在自身免疫性疾病病理中的作用
迄今为止,开展ILCs及其细胞因子与类风湿关节炎(RA)相关性的研究并不是很多。包括有研究表明CD3−CD56+NKp44+CCR6+细胞为ILC3s,其细胞数增加与患者28关节疾病活动评分(DAS28)呈正相关;而炎症性关节炎患者的滑膜液和滑膜组织中也发现有ILC1s样细胞,该人群患者包括绝大多数RA患者,以及青少年特发性关节炎和银屑病关节炎(PsA)患者(325例)。
ILCs对自身免疫性疾病的治疗潜力
研究表明,IL−23-IL−17细胞因子轴参与了各种自身免疫性疾病的发病机制,而现在已知ILC3s也是IL-17的重要来源,由此,ILC3s越来越被认为是自身免疫性疾病治疗的额外细胞靶点。除了产生IL-17,这些细胞还产生其他促进疾病的细胞因子,包括淋巴毒素(lymphotoxin),GM-CSF,IL-22和TNF-a。因此,在自身免疫性疾病中使用ILC3s和LTi细胞的选择性抑制剂,可能是一个有用的策略.
小结
免疫疗法要达到临床疗效,需要考虑三个方面:以宿主免疫系统为作用场、以生长因子为治疗增强剂、和以免疫细胞为有效因子。同时,潜在的混杂生物因素也必须仔细评估,因为人群之间存在显著的变异。
各种类型的免疫调节细胞,如Treg细胞、Breg细胞、DCreg细胞、MDSCs和ILC亚群,已越来越多地成为研究的主题。其中一些细胞,如Treg和DCreg细胞,已经进入临床阶段;而另一些细胞,如Breg细胞,还处于临床前阶段,尚未有临床研究报道。另一方面,MDSCs和ILC亚群仍处于设想阶段。继续全面研究克服使用这些免疫调节细胞类型的挑战,将使我们更接近几种自身免疫性疾病的最终治疗方法。