“毛乌素”为蒙古语，意为“不好的水”或“坏水”，自定边孟家沙窝至靖边高家沟乡的连续沙带称小毛乌素沙带，是最初理解的毛乌素范围。
后来，由于陕北长城沿线的风沙带与内蒙古鄂尔多斯南部的沙地是连续分布在一起的，人们便将鄂尔多斯高原东南部和陕北长城沿线的沙地统称为“毛乌素沙地”，即毛乌素沙漠。
研究毛乌素沙漠的成因，早已是一个比较专业的学问；因为知道它是怎么变成这样的，才知道怎么让它去改善。这里有地质成因说和历史成因说等几种说法，但有大家公认的是毛乌素沙漠的绝大部分地方，在古代曾经水草丰美。
秦汉时期，当时秦始皇在其周边建立郡县，大量百姓被迁徙至此进行大规模农业开发，这里成为可与关中相媲美的“新秦中”。汉武帝时在此建立六郡，设置县城并迁入平民设置军屯，此地成为“沃野千里，谷稼殷积”之所。
东汉到南北朝，中国进入干冷期，毛乌素地区降水量骤减，农田退化为草场，落入胡人之手。五胡十六国后期，这里成为匈奴赫连勃勃政权的核心地区，建有统万城。
隋唐时期，初期气候重新变得湿润，唐太宗灭东突厥后，毛乌素地区被划入关内道，唐朝让突厥降人在此屯田、游牧。但到唐朝末年，公元822年开始，毛乌素地区突然出现大量风沙，开始扩张，原本水草丰美的鄂尔多斯地区逐渐沙漠化。
宋代时毛乌素地区的沙漠化继续发展，生态环境进一步恶化。元朝时期，由于气候相对湿润、人为破坏减少，毛乌素沙化进程相对稳定。
明朝时期，为了抵御北方游牧民族的侵扰，在毛乌素地区进行了大规模的屯垦戍边活动，大量的土地被开垦，植被遭到破坏，沙漠化加剧。
清朝时期，气候趋于温暖与干旱，加之人口数量迅速膨胀，垦殖、过牧和樵采严重，沙漠扩张达到巅峰，其面积不断扩大，来自毛乌素的沙尘暴甚至能影响到北京。
毛乌素沙漠地貌由硬梁、软梁、滩地、丘陵、河谷组成，海拔高度在1200-1600米间，自西北向东南倾斜，沙是该区的地带性基质，广泛分布在各类梁、丘、滩地及河谷中，占全区面积的75%。
- 梁地：分为硬梁和软梁。硬梁主要分布于西北部，最高海拔可达1600米，向东南延伸较远的有陶图梁、西黑梁、吴公梁等，海拔多在1300-1500米。软梁分布于东南部硬梁地前沿，由第四纪松软沙质与沙壤质间层的沉积物构成，梁面平坦，因遭受切割，在梁间形成谷地。
- 滩地：主要由细纱与粉沙沉积物构成，多为排水不良的内流滩地，有不同程度的盐碱化。在台地和滩地上大部分覆盖着不同流动或固定程度的沙丘与沙地，沙丘高度一般在5-10米。
- 丘陵：毛乌素沙漠东南方是向黄土高原的过渡区，主要在乌审洼地和长城沿线地区，分布有黄土丘陵。
- 河谷：区内有内外流水系发育，形成了相应的河谷地貌。外流河有无定河、秃尾河、窟野河等，东部降水较多，地层由黄土状物质构成，抗蚀能力差，流经这里的窟野河，沟谷比较发育，河网较密；西北部有都思兔河及其支流苦水沟，均排入黄河。
- 沙地：沙是毛乌素沙漠的地带性基质，广泛分布在各类梁、丘、滩地及河谷中，占全区面积的75%。包括流动沙地、半固定沙地和固定沙地等多种类型，不同类型的沙地在植被覆盖度、沙丘形态等方面存在差异。
毛乌素沙漠植被主体为白沙蒿、沙柳、沙竹等沙生植被，在治沙过程中，还种植了樟子松等树种。此外，还有草甸植被、盐生植被和沼泽植被等隐域性植被。经过多年治理，植被覆盖率大幅提升，80%以上的沙漠得到治理，已呈现出大片绿洲景象。
随着生态环境的改善，生物多样性逐渐增加，有狐狸、刺猬、红腹锦鸡等动物在此栖息，还能看到灰鹤、红嘴鸭等鸟类，野兔等小型动物数量也有所增多。
土壤表现出水平地带性变化，大部分位于淡栗钙土草原地带，向西北过渡为棕钙土半荒漠地带，向东南过渡为黄土高原暖温带黑垆土地带。南部和东南部主要受局部地形和母质影响，多为沙黄土，草原地带则以风沙土为主，地势高处有黄绵土分布。
沙漠里有内外流水系发育，外流河有无定河、秃尾河、窟野河等，东部降水多，河网较密；西北部有都思兔河及其支流苦水沟，均排入黄河。内陆水系以定边县内的八里河和神木县内注入红碱淖的蟒盖河、齐盖素河、尔林兔河、前庙河为主，长城沿线以北沙区有200余个内陆湖。
20世纪50年代起，我国开始对毛乌素沙漠进行治理，通过植树造林、固沙治沙、水土保持等措施，逐渐恢复了毛乌素地区的植被覆盖率。经过多年努力，毛乌素沙漠生态环境得到极大改善，沙化土地治理率高达93.24%，超过80%的沙漠面积披上绿装。