自Hans Meerwein课题组在1939年的首次报告以来，烯烃的自由基芳基化反应已经成为构建C-C键的重要工具。然而，Meerwein芳基化反应需要使用热不稳定甚至爆炸性的芳基重氮盐作为芳基前体试剂。此外，在传统的Meerwein芳基化反应中，Sandmeyer反应和偶氮化合物的形成等多种副反应通常会导致目标产物的产率较低，而利用发展出的方法实现后期的官能团化过程则未有报道。因此，Meerwein芳基化反应目前还不能用于合成有用的复杂小分子。
近些年，化学家利用芳基自由基的转化作为过渡金属催化芳基卤化物的交叉偶联反应的补充来实现芳基化反应。目前，通过芳基重氮盐和碘盐生成的芳基自由基可以实现Meerwein芳基化反应。Gaunt、Jui、Chen、Wang等课题组分别在此领域做出了突出的贡献。然而，到目前为止，利用复杂小分子实现Meerwein类型的卤-芳基化反应还未有所报道。
由于芳基噻蒽鎓盐比芳基重氮盐和芳基碘盐更容易获得，而且由于其带正电荷，可以不像卤化物一样有还原方面的限制，因此其在Meerwein芳基化反应中具有一定的应用潜力。最近，德国马克斯普朗克煤炭研究所Tobias Ritter课题组利用稳定的芳基噻蒽鎓盐作为芳基前体，在光催化下一步实现了活化烯烃的Meerwein类型的溴-芳基化反应。此反应底物范围广泛且官能团兼容性良好，可以实现一系列难以用其它现有方法合成的生物活性分子骨架的构建。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.2022, e202209882上，DOI: 10.1002/anie.202209882（Figure 1）。
作者通过一系列探索，发现当使用TT-1, 3.0 equiv丙烯酸甲酯，2.0 equiv TBAB，在乙腈中，白光照射下（LEDs），-20 ℃反应 2 小时，可以以68%的分离产率得到目标溴-芳基化产物1。值得注意的是，反应可以放大至克级规模而产率基本不受影响（63%），并可以以93%的收率实现噻蒽的回收（Figure 2）。
基于上述实验结果和Stern-Volmer淬灭实验，作者推测反应机理如下（Figure 2）：首先芳基噻蒽鎓盐TT-1氧化淬灭高还原激发态的PTH(1.92 V vs SCE in DMA)，通过裂解产生芳基自由基和PTH•+，并且反应并未观察到芳基噻蒽鎓盐TT-1与PTH结合的络合物。随后，芳基自由基与烯烃发生自由基加成得到芳乙基自由基中间体。随后溴负离子被PTH•+氧化，并被芳乙基自由基捕获得到最终溴-芳基化产物。
接下来，作者探索一系列复杂小分子在此转化中的兼容性（Table 1）。实验结果表明贫电子、中性以及富电子芳环均可兼容此转化，以良好的产率得到相应的产物（17,12,23,2）。而在传统的Meerwein芳基化反应中，含有给电子基的芳基重氮盐是不能够兼容的。此方法的另一优势是可以利用二取代甚至三取代的芳基噻蒽鎓盐实现转化。而传统的Meerwein芳基化中一般仅限于使用单取代或者多卤取代的芳基重氮盐。此外，此反应具有良好的官能团兼容性，包括烷基、烷基氯、芳基卤、醚、醛、酮、酯、酰胺、磺酰胺、氰基、硝基等官能团均可兼容。值得注意的，一系列杂环（吡啶、苯并呋喃、吲哚）和含活性氢的基团（二级胺、酰胺）等也可兼容。一系列Michael受体，如丙烯酸叔丁酯、丙烯腈、甲基烯基酮、烯基砜、烯基磷、氟化丙烯酸酯、异丁烯醛、丙烯酰胺等均可顺利参与反应实现转化。遗憾的是，单取代的苯乙烯并不能实现此转化。可能是由于其余非活化烯烃的加成相对较慢，从而使芳基自由基发生一系列副反应。这在上述例子中，均未发现构造异构体的存在，证明此转化具有良好的选择性。值得注意的是，上述例子中绝大部分是无法利用已有的方法实现合成的，证明了此合成方法的重要性。
利用此转化可以在构建一根新的C(sp 2 )-C(sp 3 )键的同时构建一根C-Br键，而C-Br键又可以进行多种合成转化从而增加分子结构的多样性。作者利用1与NaN 3 、NaNO 2 、PhSO 2 Na、AcSK、PO(OEt) 2 等不同亲核试剂发生亲核取代反应得到相应的产物41-48。此外，利用1与硫脲或2-胺基苯硫酚反应可以得到相应的具有潜在药物活性的杂环骨架，从而证明了此转化的实用性（Figure 3）。
总结：德国马克斯普朗克研究所Tobias Ritter课题组利用稳定的芳基噻蒽鎓盐作为芳基前体，在光催化下一步实现了活化烯烃的Meerwein类型的溴-芳基化反应。此反应底物范围广泛且官能团兼容性良好，可以实现一系列难以用其它现有方法合成的生物活性分子骨架的构建。此外，合成出的产物可以进行多样官能团化，证明了此方法的实用性。此方法的发展拟可以应用在药物发现中来快速实现多样分子结构的构建。
论文信息：
Meerwein-type Bromoarylation with Arylthianthrenium Salts
Yuan Cai and Tobias Ritter*
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202209882
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