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发热是临床最常见的症状之一。发热不是独立的疾病，而是多种疾病共有的病理过程和临床表现，也是疾病发生、发展的重要信号。发热患者的诊断问题是对临床工作一项极大的挑战。
在第8届中国研究型医院学会肝病(中西医结合)专委会学术会议上，首都医科大学附属北京地坛医院的王凌航教授分享了发热伴五大症候群鉴别诊断思路。肝胆相照平台/感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。
一、发热及不明原因发热的概述
引起发热的疾病可以分为感染性发热和非感染性发热。感染性发热是指各种病原体(细菌、病毒、真菌、寄生虫、立克次体、螺旋体等)导致的急性、慢性全身或局灶感染。
非感染性发热包括：
1、血液病：淋巴瘤、白血病、恶性组织细胞病、噬血细胞综合征等；
2、变态反应及结缔组织病：风湿热、药物热、SLE、皮肌炎、结节性多动脉炎、成人Still病等；
3、实体肿瘤：肺癌、肝癌、肾癌等；
4、理化损伤：热射病、大手术、烧伤、创伤等；
5、神经源性发热：脑出血、脑干伤、自主神经功能紊乱；
6、其他：甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风等。其中肿瘤、结缔组织病最为常见。
不明原因发热(FUO)的分类分为：
1、经典型：至少3天医院内病情的评估，3次看门诊，或在门诊经过一周的检查而未确诊；
2、院内型：住院至少24小时后出现发热而入院前无明显感染迹象的FUO，至少3天不能明确诊断者；
3、免疫缺陷型(粒缺)是指外周血中性粒细胞数小于500/mm^3，体温大于38.3℃超过3天以上；
在发热诊断的过程中，对任何检查方法都要明确其功能、可靠性、敏感性、特异性以及利弊等，在判断结果时要考虑是否存在假阳性和假阴性，和临床符合与否。
任何一项有意义的实验室检查结果可能因疾病的发展阶段不同、类型特殊或因技术误差、采样不当、送检不及时等出现假阳性或假阴性。要重视阴性检查结果的意义，因为阴性结果对排除诊断具有一定的意义。
对于不明原因发热的诊断模式，应该先考虑常见疾病的常见临床表现，其次考虑常见疾病的少见临床表现，再次考虑少见疾病的临床常见表现，最后考虑少见疾病的临床少见表现。
二、发热伴随症状及症候群
发热伴随症状及症候群包括五类：
●发热伴呼吸道症候群；
●发热伴胃肠道症候群；
●发热伴皮疹症候群；
●发热伴中枢神经系统症候群；
●发热伴血小板减少症候群。
感染性疾病是最经典的炎症性疾病，这种炎症是病原微生物引起。无论内源性还是外源性致热源，往往都来自某一或多个部位感染灶，无论是显著的还是潜伏的。在明确炎症存在的前提下再进一步寻找感染的组织和器官。
要仔细观察热程与伴随症状(热程、伴随症状)，仔细追溯病史(疫区、牧区、旅游史、冶游史等)，不放过任何可疑体征(口腔、耳鼻喉、指趾末端、脊柱、肛周等)；包括肿大淋巴结、胸腔、腹腔、关节腔、脑脊液等穿刺化验，并行针对性的影像学检查。
有些检查需要多次重复，不能一两次检查结果阴性就放弃进一步检查。在询问病史和查体时，要带有明确的目的性。
“我希望发现什么? 可能有什么线索会帮助我明确诊断?”任何一个疾病往往都有一定的原因，所以定位固然重要，定性却是治疗的根基。尤其对一系统性疾病尤为重要。
值得注意的是，入院初期的询问病史和检查有时不可避免地会有所遗漏(医生遗漏或忽视，病人遗忘、忽视，甚至隐瞒)。疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显现出来的。
三、病原学检查原则
病原学检查十分重要，但是在临床应用中我们一定需要做病原学检查吗?在疫情期间同质化患者集约化处置，轻症患者的经验治疗顺应性良好或者缺乏病原学的金标准手段的情况下不一定需要。
如果存在以下需求则需要进行病原学检查：
1、重症患者病原学对预后的判断；
2、特殊流行病学史对公共卫生的威胁；
3、经验治疗顺应性不良的患者治疗调整；
4、病原谱研究和院感防控的要求；
5、病原体变迁及耐药性的持续监测需求。
在临床上，送检病原体的标本的选择原则如下：
1、尽量在抗生素使用前采集标本；
2、采集合格的标本，包括留取方法、量、容器、全程无菌操作、标签、及时送检等；
3、不可冷藏、需要立即处理的标本包括脑脊液、胸腹水、生殖道及眼部、外耳道分泌物；
4、标本保存和运送要符合生物安全要求；
5、发热采集血液标本培养，建议在左右手臂同时采集两份标本，避免使用外周或静脉导管，以免血标本污染。血培养的最佳时机是发热前的畏寒、寒战时；
6、痰液标本培养前需要检查白细胞和上皮细胞计数。合格标本：鳞状上皮细胞<10个/低倍视野，多形核白细胞>25个/低倍视野，或两者比例<1:2.5。鳞状上皮细胞>25个/低倍视野为不合格标本；
7、如需要定量培养，需在申请单上注明。定量培养有助于判断是否存在标本污染。
如存在机械通气者，气管分泌物定量培养10^5CFU/mI有意义；如果采用保护性刷检或灌洗，定量培养10^3 CFU/ml有意义。
四、发热伴呼吸道症候群
肺炎的宿主易感因素包括：
1、年龄较大(65岁的人群中肺炎发病率显著升高)；
2、慢性肺病和/或其他影响气道清除的疾病史；
3、胃内容物大量误吸和/或上气道分泌物微量误吸风险增加的情况；
4、降低免疫功能的情况；
5、代谢障碍；
6、生活方式因素和环境暴露；
7、进行呼吸道操作(如插管或支气管镜操作)；
8、病毒性呼吸道感染，特别是流感和新冠病毒感染；
9、如果同时存在多个危险因素(如吸烟、充血性心力衰竭和COPD)，风险会累积，称为危险因素叠加。
军团菌肺炎在临床和影像学上的表现与其他类型的肺炎相似，主要症状包括发热、咳嗽和呼吸急促。通常在接触被污染的水或土壤后2-10日出现症状。发热和乏力经常先于咳嗽出现。
体格检查可见啰音和/或实变的其他体征。影像学检查表现多样且不具特异性，但最常见的是单叶斑片状浸润影，可发展为实变。基于一些特征可高度怀疑军团病，包括胃肠道症状(如恶心、呕吐和腹泻)、低钠血症、肝转氨酶升高、C反应蛋白水平超过100mg/L、β-内酰胺类单药治疗对肺炎无效等。表2总结了肺炎时间-空间-流行病学变化及病原谱的变迁。
表2 肺炎病原谱变迁
生物恐怖战病原体包括：
1、吸入性炭疽：是该病最致命的形式。暴露后潜伏期为1-6日。典型的胸片结果为纵隔增宽伴胸腔积液；
2、肺鼠疫：症状在暴露后2-3日发作。最常见的胸片结果为双侧肺浸润，常伴胸腔积液；
3、兔热病：比吸入性炭疽或鼠疫的潜伏期更长。典型的胸片结果为双侧肺浸润伴肺门淋巴结肿大。
病毒或细菌在呼吸道黏膜上发生感染或定植常诱发慢性肺部疾病发作。在大多数病例中，感染仅限于黏膜，但也可能并发肺炎。发热体温较高、胸部听诊闻及附加呼吸音(如局灶性啰音/干湿啰音)以及氧合受损提示肺炎，一般表明需要进行胸部影像学检查。
肺部感染鉴别诊断主要包括：
1、慢性阻塞性肺疾病急性加重：慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)定义为COPD症状急性加重，超过了日常变化的程度，特征通常为呼吸困难、痰量/黏度和/或痰脓性增加。
2、哮喘急性发作：咳嗽（常在夜间加重）、哮鸣和呼吸急促是哮喘发作的特征性症状。与AECOPD不同，较少见感染性诱发因素。
3、支气管扩张症急性加重：咳嗽、咳痰和呼吸急促加重也是支气管扩张症急性加重的特征。
体格检查也可能发现局灶性湿啰音。可与CAP相鉴别的特征包括已知的支气管扩张症病史、慢性基线呼吸系统症状和/或胸部影像学提示气道增厚。
流感检测方法主要包括快速流感诊断测试（RIDTs）、免疫荧光检测、快速分子检测、RT-PCR检测、血清抗体检测。
推荐意见为：
1、住院患者首选RT-PCR；
2、住院免疫功能低下者，或需要临床决策的免疫功能正常者，推荐使用多重PCR在内的包括流感病毒在内的检测来确定病原和病原谱；
3、住院病人不推荐免疫荧光法和RIDTs；
4、不推荐临床常规双份血清进行诊新；
5、门诊患者，快速分子检测优于RIDTs。
五、发热伴胃肠道症候群
腹泻的病理生理机制分为：
1、渗透性腹泻：禁食后腹泻停止或明显减轻，服食不能吸收的溶质(硫酸镁、聚乙二醇、甘露醇、乳果糖)或小肠对糖类吸收不良(如双糖酶缺乏)所导致；
2、分泌性腹泻：促分泌物如细菌性肠毒素(霍乱弧菌、大肠杆菌、沙门菌)；内源性促分泌物(肽、胺和前列腺素等)；致泻物质(胆酸、脂肪酸、泻药等)所致；
3、炎症性腹泻：肠黏膜的完整性因炎症、溃疡等病变受到破坏，造成大量渗出引起的腹泻；
4、动力性腹泻：多数腹泻是多种因素和机制共同作用下发生的。
急性腹泻的病因包括：
1、细菌感染：服用被细菌污染的食物或者饮料后，患肠炎或者细菌性痢疾；
2、病毒感染：通过食物或其他途径感染病毒后易引起病毒性腹泻，如感染轮状病毒、诺如病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等；
3、食物中毒：进食被细菌及其毒素污染的食物，或摄食未煮熟的扁豆等引起的急性中毒性疾病。变质食品、污染水源是主要传染源，不洁手、餐具和带菌苍蝇是主要传播途径；
4、生冷饮食：生冷食品，尤其是冰过的啤酒，会严重伤害肠胃，引发腹泻；
5、着凉：夏季炎热空调导致腹部受凉，致使肠蠕动加快导致腹泻。
慢性腹泻的病因包括：
1、全身性疾病：
①糖尿病腹泻与胃肠道自主神经病变有关；
②甲状腺功能亢进症由于肠道蠕动快，消化吸收不良而出现大便频繁甚至腹泻，大便一般呈糊状，含较多未消化食物；
③慢性肾功能不全（尿毒症）；
④自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、硬皮病等。
2、肝、胆、胰腺疾病：
①肝炎、肝硬化、肝癌；
②慢性胰腺炎、胰腺癌；
③胆囊切除术后。
3、胃肠道疾病：
①胃肠道肿瘤；
②炎症性肠病；
③功能性肠易激综合征、功能性腹泻；
④感染性肠结核、阿米巴肠病、慢性菌痢、真菌感染；
⑤药源性多种药物或药物间相互作用可以引发慢性腹泻。
腹泻的鉴别诊断主要依据排便情况及腹痛与腹块情况。排便规律为半夜或清晨为便意扰醒者多属器质性疾病，而肠道易激综合症多在起床排便之后，于早餐后又排便1-2次。
腹泻与便秘交替常见于肠结核、肠易激综合征、糖尿病自主神经病变者。进食麦类食物加重者见于乳糜泻，进食牛乳发生者见于乳糖不耐受症。进某些食物诱发者见于变态反应性腹泻。
粪便量的情况为真性分泌性腹泻>小肠炎症性腹泻和渗透性腹泻>结肠炎症性腹泻。腹痛轻微或缺如见于分泌性腹泻，腹痛突出者以炎症性腹泻多见。小肠病变的疼痛位于脐周或右下腹，左下腹痛见于结肠病变;直肠受累多有里急后重。腹块多见于肿瘤或炎症性疾病。
六、发热伴中枢神经系统感染
EB病毒性脑膜炎通常有临床上传染性单核细胞增多症的临床和实验室特征，单核细胞增多伴有难以解释的脑膜炎时，应该怀疑有EB病毒性脑膜炎。由腮腺炎病毒导致的无菌性脑膜炎可能伴有腮腺肿胀伴或不伴急性耳聋症状。
水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的脑膜炎通常伴有表皮水疱样病变，一般除针对带状疱疹治疗外，不需进行额外治疗。肠病毒性脑膜炎通常伴有斑丘疹、非渗出性咽喉炎、腹泻，而且很少伴有CSF低糖。药物引起的无菌性脑膜炎可能查CSF中含有嗜酸性粒细胞和轻微/无发热症状。
七、发热伴血小板减少综合征
国家CDC在这部分患者血液标本中发现一种新型布尼亚病毒，在患者当地的婢虫中也发现相同病毒。2010年10月，中国CDC把以发热、血小板和白细胞减少为主要临床表现的疾病称为发热伴血小板减少综合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)，该病毒称为发热伴血小板减少综合征病毒 (SFTSV)。
总而言之，呼吸道传染病防控发展应该优化临床医师观念，优化诊断体系建设，优化临床选择能力，优化质量控制体系，优化医防结合理念。
专家介绍
王凌航教授
·首都医科大学附属北京地坛医院，副院长，主任医师
END
整理：肝胆相照平台/感染前沿 审校：王凌航教授
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