“世界阿尔茨海默病日”特刊：超百篇研究汇编
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阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
2021-2022年“世界阿尔茨海默病日”特刊：研究汇编200篇
2020-2021年“世界阿尔茨海默病日”特刊：百篇研究汇编
每年的9月是"阿尔茨海默病月"。其中，9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。Brainnews编辑部精选了2022-2023年阿尔茨海默病的研究进展，供大家学习。
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22. Cell Rep+Aging Cell：曹流团队揭示调控阿尔茨海默症的表观遗传新机制
23. Cell：颠覆传统！从头骨就可看出阿尔茨海默病？新技术发现了神经炎症的“报警器”
24. Science：人类为何易患阿尔茨海默病？问题或在这种长链非编码RNA
25. Mol Psychiatry：脓毒症加重阿尔茨海默病的新机制，从外周到中枢
26. Nat Neurosci: 收藏！一类特殊阿尔茨海默病的珍贵神经影像资源（PET/MRI数据集）
27. Nat Neurosci：外周CD8+T细胞加剧阿尔茨海默病的病理
28. Nat Med: 发现一种更好的阿尔茨海默病中tau缠结病理学的生物标志物，助力AD的诊断
29. Cell Metabolism: 打破阿尔茨海默病恶性循环！间断禁食有巨大潜力
30. Science：杨小鲁团队报道阿尔茨海默病的潜在新疗法——提升TRIM11，抑制 tau 聚集
31. SCI SIGNAL：复旦大学那德课题组发现阿尔茨海默病的病理新机制
32. Immunity：厦大陈小芬/钟力团队发现改善阿尔茨海默病突触丢失和记忆障碍的新策略
33. Brain：南方医张璐/张琳团队报道阿尔茨海默病认知功能障碍的潜在新靶点——Cdc42
35. Nature：髓鞘缺陷促进阿尔茨海默病中的淀粉样斑块沉积
36. Nature Medicine：预测阿尔茨海默病风险，血液中这个指标很关键
37. Cell子刊：最新研究表明模仿禁食饮食周期可以改善阿尔茨海默病
38. Cell：小胶质细胞导致阿尔茨海默病Aβ沉积加剧、神经病理加重和认知缺陷的新机制
39. Neuron：莫玮团队揭示小胶质细胞通过Piezo1感知纤维化Aβ硬度限制阿尔茨海默病进程
40. Nat Rev Neurol最新综述：阿尔茨海默病中的基因-环境互作—表观遗传学的新兴作用
41. Cell 近期第二篇：聚焦小胶质细胞中SYK依赖和非依赖途径在阿尔茨海默病中的作用
42. NEJM重磅发布：Lecanemab治疗早期阿尔茨海默病的三期临床实验结果
43. Nature：复旦脑转院袁鹏等发现损害阿尔茨海默症中神经网络功能的新机制及潜在靶点
44. Neuron：阿尔茨海默病新进展！中科院陈椰林团队发现微小差异可以带来巨大致病风险
45. Nat Neurosci最新研究：Tau通过激活小胶质细胞介导阿尔茨海默病患者的认知弹性
其他精彩汇总
1，Nature：胶质细胞的转录组变化与特定的神经退行性疾病有关
AD患者硬膜内活化小胶质细胞的免疫组化染色(棕色为标记蛋白P2RY12标记的小胶质细胞，红色为TREM2转录本激活)
阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病都会引起各自独特的症状，但它们都有一个共同的特征:异常的蛋白质聚集。目前尚不清楚重叠的细胞通路是否导致了这些疾病中蛋白质的破坏性积累。越来越多的证据表明，胶质细胞在神经退行性疾病中起着关键作用。近日，华盛顿大学医学院神经科学助理教授Guoyan Zhao博士及其同事报道了神经退行性疾病患者和健康对照组捐赠的人脑样本中神经胶质细胞的老化转录组谱。研究样本中发现了常见的几种星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，包括患有和没有神经退行性疾病的人。这些样本还具有与小胶质细胞激活相关的遗传活动迹象，表明即使在健康的脑组织中也存在神经炎症。此外，差异表达的遗传途径与淀粉样蛋白病理和神经退行性变有关。来自神经退行性疾病个体的小胶质细胞显示了疾病特异性的转录组谱，来自不同大脑区域的小胶质细胞受到不同的影响。
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2，Nat Aging：阿尔兹海默症新诊疗指标
脑脊液中总tau蛋白水平以及磷酸化tau蛋白水平是淀粉样斑块沉积的指示因素。多数关注于脑脊液磷酸化tau蛋白的工作仅仅检测了181位磷酸化位点，而事实上tau蛋白具有多重磷酸化位点，且在脑脊液以及细胞胞浆中有所缩减。近日，来自美国华盛顿大学医学院的Nicolas R. Barthélemy 和Suzanne E. Schindler研究组对阿尔茨海默症病理进程中，脑脊液里的217位和205位磷酸化tau蛋白进行了深入研究。通过质谱的方法，研究人员检测了九组磷酸化和五组非磷酸化tau蛋白水平以及十个位点的磷酸化占位率，发现和确定了一组阿尔兹海默症新诊疗指标，也就是脑脊液中217位和205位磷酸化tau蛋白比率。
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3，Nature：阿尔兹海默病大脑血管中Medin与Aβ共沉积
Medin淀粉样蛋白聚集体存在于几乎所有超过50岁的人类血管系统中，也是目前已知的最普遍的淀粉样蛋白。虽然medin淀粉样蛋白在老年人群中如此常见，但是它是如何产生的，以及它是否会导致疾病的发生仍然不清楚。
近日，来自德国图宾根大学的Jonas J. Neher研究团队发现，AD患者和模式小鼠大脑血管中，medin与Aβ共定位，敲除medin可以抑制Aβ沉积，AD患者具有更高的MFGE8表达水平，并且与认知衰退相关。该研究为Aβ和medin互作提供了直接的证据，证明了medin与Aβ可以共聚集，并且medin促进Aβ沉积，期待未来靶向medin可以成为一个治疗AD的临床新策略。
阅读链接：Nature：阿尔兹海默病大脑血管中Medin与Aβ共沉积
4，近红外AIE探针用于阿尔茨海默病的体内诊疗
针对阿尔茨海默病(AD)的优化治疗策略目前仍是一项亟待解决的研究空白。用于预防β-淀粉样蛋白(Aβ)纤维化的探针和药物往往会由于对血脑屏障(BBB)的穿透性差和盲目干预的时间窗而失败。近日，香港中文大学（深圳）唐本忠院士、河南大学师冰洋教授和王杰菲副教授设计了一种疏-亲水性平衡的近红外聚集诱导发光(AIE)探针DNTPH，其能够选择性结合Aβ纤维，并实现具有高信噪比的活体成像。DNTPH能够实现高性能的AD诊断，减弱Aβ诱导的神经毒性。DNTPH治疗能够显著减少AD小鼠的Aβ斑块，进而缓解学习障碍。该研究发表在Angewandte Chemie International Edition上。
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5，Cell：新发现！刺激大脑中的这个分子，就能对抗阿尔兹海默症等神经退行性疾病
小胶质细胞中的缺失导致5xFAD小鼠的Aβ负担增加和斑块成分的改变Syk
近日，一篇发表在Cell上的研究报告中，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们在大脑中发现了一种特殊的分子或能协调机体应对阿尔兹海默病和多发性硬化症的免疫系统反应，从而就能潜在帮助患者增强机体抵御这些疾病和其它破坏性神经系统疾病的能力。研究人员识别出的特殊分子实际上是存在于小胶质细胞中名为脾酪氨酸激酶(SYK)的激酶分子，其对于移除与阿尔兹海默病发生相关的斑块积累并预防诱发多发性硬化症的碎片堆积非常重要。这一重要发现或有望让临床医生通过增强小胶质细胞的活性来治疗或保护患者免于阿尔兹海默病、多发性硬化症及其它神经退行性疾病。
阅读链接：Cell：新发现！刺激大脑中的这个分子，就能对抗阿尔兹海默症等神经退行性疾病
6，Phenomics：上海大学蒋皆恢教授团队和复旦大学附属华山医院左传涛教授团队发现性别影响阿尔兹海默病脑内tau蛋白沉积
PVC后的平均图像
性别是人类表型组研究中的核心因素之一。大量研究表明性别在大脑的发育和衰老，以及神经退行性病变的发展中均起着重要作用。近日，上海大学蒋皆恢教授团队和复旦大学附属华山医院左传涛教授团队发表了一篇研究论文。该研究根据ATN诊断框架，利用Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）和华山医院多中心数据，对Aβ阳性(A+)受试者进行交叉验证分析，证明性别差异会影响A+受试者中的脑内tau蛋白沉积。该研究结果进一步强调了性别在AD疾病异质性中不可忽视的影响，将有助于未来AD领域“精准医疗”的发展。
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7，我国科学家揭晓凝集素导致阿尔兹海默症的机制
Aβ依赖CLU沉积在凋亡细胞表面，从而形成神经斑块
淀粉样蛋白β(Aβ)沉积形成神经斑块(NP)是阿尔茨海默病(AD)的标志。衰老、中风、糖尿病等主要非遗传危险因素促进了AD的发病，但机制尚不明确。此外，NP形成的机制还不清楚。既往研究表明凝聚素(CLU)的失调与AD发病机制有关，敲除CLU能够显著减少NP的形成。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了首都医科大学王喆、宋伟宏及济宁医学院吴伊丽共同通讯的研究文章，表明AD的主要风险因素会使CLU表达上调，CLU通过结合C99的JH结构域，活化γ-分泌酶，从而促进Aβ生成，同时，由于CLU在凋亡细胞中的积聚，Aβ可以通过CLU沉积在凋亡细胞的表面，从而促进神经斑块的形成。本研究首次揭示了CLU促进淀粉样蛋白和神经斑块形成的分子机制，为临床治疗AD提供了重要的参考依据。
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8，Brain：预防阿尔茨海默病新靶点！这种蛋白是清除大脑垃圾的关键？
AQP4X蛋白（红色）在大脑毛细血管周围的分布
在阿尔茨海默病患者出现症状许多年前，β淀粉样蛋白就在他们大脑中开始积累。科研人员已经在清除β淀粉样蛋白方面投入了大量的时间和精力，不过目前仍然没有有效缓解阿尔茨海默病进展的疗法。近日，来自华盛顿大学医学院的科学家们在Brain上发表了一篇文章，发现了一种增强大脑清除废物的途径。
蛋白合成机制在合成水通道蛋白4（AQP4）时会发生通读错误，合成一种更长的水通道蛋白4（AQP4X）。AQP4X蛋白处于调节大脑废物排泄的理想位置。研究发现了两种能够提高AQP4 基因通读的化合物。其中芹菜素（apigenin）是一种在芹菜、洋葱等蔬菜中发现的天然黄酮类化合物，而sulphaquinoxaline是一种兽医用的抗生素。在小鼠阿尔茨海默病模型中，使用这两种药物都让动物能够更快地清除β淀粉样蛋白。
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Brain：预防阿尔茨海默病新靶点！这种蛋白是清除大脑垃圾的关键？
APOE4是载脂蛋白E基因的一种变体，它具有患阿尔茨海默病的强烈风险，会导致血脑屏障出现问题。近日，南加州大学凯克医学院的研究人员在Journal of Experimental Medicine上发表了一篇新研究，发现APOE4首先导致血脑屏障细胞出现问题，然后引发突触出现问题，最终导致行为缺陷和认知功能障碍。该研究揭示了APOE4基因导致脑损伤的多种机制，也指出了未来治疗可以靶向的几种潜在通路。
10，JCI | 孙苏亚/徐楠杰合作发现阿尔兹海默症发病早期非Aβ依赖的神经元内钙失衡机制
阿尔兹海默病(AD)，是最为常见的神经退行性疾病之一，AD的发病机制与神经元内钙稳态失衡有关。前期研究认为淀粉样蛋白（Aβ）参与调控细胞内钙离子水平，然而一些无Aβ沉积的AD患者和小鼠神经元钙失衡的分子机制仍不清楚。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科孙苏亚课题组和上海交通大学基础医学院解剖学与生理学系徐楠杰课题组合作在The Journal of Clinical Investigation杂志上发表了研究论文。该研究利用早老蛋白突变小鼠模型（PS1-M46V）深入探讨了无Aβ产生条件下钙超载诱发AD发生的病理机制，发现早期AD进程中miR-339-5p的异常下调能够导致其靶向蛋白Neuronatin(Nnat)的累积，进而引发神经元内钙稳态失衡和突触丢失。
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11，Nature Medicine：使用抗衰老疗法清除大脑衰老细胞，治疗阿尔茨海默病
衰老是造成我们机体衰老的重要原因。此前的研究显示，阿尔茨海默病患者的大脑中也存在着这种衰老细胞。这些衰老细胞会加速神经细胞损失、促进炎症和记忆障碍。那么，清除这些衰老细胞，是否能成为阿尔茨海默病的一种新的治疗手段呢？近日，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和维克森林大学医学院的研究人员发现，特异性清除衰老细胞的Senolytics疗法在用于阿尔茨海默病患者的治疗中是安全的。Senolytics可以选择性地诱导衰老细胞死亡，清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。Senolytics疗法是由一种癌症治疗药物达沙替尼和一种植物来源的抗氧化剂槲皮素组合而来，已获得美国FDA批准进行多项人体临床试验这项早期临床研究确定了Senolytics疗法对阿尔茨海默病患者是安全、可行且耐受的。
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12，Annals of Neurology：阿尔茨海默病、血管性失智的新病因
近日，俄勒冈健康与科学大学的研究人员首次揭示了在阿尔茨海默病和血管性失智的情况下，一种被称为铁死亡（Ferroptosis）的细胞死亡形式破坏了小胶质细胞。研究人员发现，患有阿尔茨海默病和血管性失智的患者大脑白质中的小胶质细胞会变性，小胶质细胞本身会因清除富含铁的髓鞘质而被破坏。研究人员开发了一种新的免疫荧光技术，以确定铁毒性导致脑内小胶质细胞变性，这可能是因为髓磷脂碎片本身富含铁。变性的小胶质细胞的级联效应似乎是阿尔茨海默病和血管性失智患者认知能力下降的一种机制。
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13，PNAS：阿尔茨海默症新曙光——新型小环肽小鼠实验惊喜 早诊与预防疾病发展前景看好
阿尔茨海默病的主要病理特征是β淀粉样蛋白错误折叠为可溶的中间产物oligomers，逐渐聚集成更大的大分子结构，即原纤维和斑块。因为血脑屏障限制了蛋白质和抗体的渗透，大多数抗体不能充分到达大脑也影响了药物发挥作用。近日，以色列巴伊兰大学的研究人员开发出小型非生物性、可药用的环肽，在动物模型中被证明在诊断阿尔茨海默病早期症状前阶段、和防止斑块聚集和疾病发展方面有令人惊喜的效果，且能够穿透血脑屏障、没有免疫原性。
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14，Science Advances：炎症引发阿尔茨海默病的新线索
近日，来自来自圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的研究人员发现，在阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹（PSP）中，病毒感染时的炎症触发因素会升高。阿尔茨海默病和PSP的特征是一种名为tau蛋白的有毒沉积。研究发现，tau蛋白诱导的“跳跃基因”（jumping genes）——它们可以重新定位或复制到基因组的其他位置——形成双链RNA。这种异常RNA模拟了病毒感染中也存在的炎症触发因素。研究人员在阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者死后的脑组织中，以及在tau蛋白病的小鼠和果蝇模型的大脑中检测到双链RNA的积累，该研究提供了关于它们除了跳跃能力之外如何驱动疾病进程的新见解。
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15，别只关心抑郁，淡漠可能是阿尔茨海默病患者最费钱的合并症
根据最近的估计，2015年全球痴呆症的成本为8180亿美元，与2010年相比增加了35%。成本，包括直接成本和非正式护理成本，与迷你精神状态检查（MMSE）测量的轻度痴呆症患者相比，进展期痴呆症患者的成本增加。近日一项发表在Alzheimer's & Dementia上关于阿尔茨海默型痴呆症（DAT）社会成本决定因素的研究列出了几项研究的成本预测因素。结果显示，平均而言，每月总费用为3070欧元，其中2711欧元为护理人员的费用，359欧元为患者的费用。淡漠评价量表增加一分，总费用就会增加4.1%。在轻度到中度的DAT中，淡漠是总费用的一个重要驱动因素。对淡漠的有效治疗可能与DAT的总费用减少有关。
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16，Theranostics：抑制miR-331-3p和miR-9-5p可通过增强自噬改善阿尔茨海默病
AD进展中miR-331-3p和miR-9-5p调控的Aβ消除示意图
microRNA(miRNA)被证明在AD过程中发挥关键作用，研究miRNA在AD过程中的作用对预防AD的进展具有重要意义。自噬功能障碍会导致Aβ和tau蛋白在AD患者大脑中积累，从而促进AD的进展。近期一篇研究发现，在AD过程中，miRNA的双相表达可以动态调节自噬活性。靶向miR-331-3p和miR-9-5p可以改善AD小鼠的记忆丧失和行动能力下降。自噬途径在AD等神经退行性疾病中起着核心作用，因此调节和改善神经细胞内的自噬可能是治疗AD的曙光。
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17，Immunity：磷脂酶C-γ2的遗传变异会改变小胶质细胞的表型和功能
遗传关联研究表明，小胶质细胞免疫反应在阿尔茨海默病（AD）发病机制中起着至关重要的作用。磷脂酶C-γ-2（PLCG2）由小胶质细胞选择性表达，在许多免疫受体信号通路中发挥作用。近日，美国印第安纳大学医学院Gary E. Landreth课题组发现，磷脂酶C-γ2的遗传变异会改变小胶质细胞的表型和功能，并带来罹患阿尔茨海默病的不同风险。研究人员发现了一种功能缺失的PLCG2变异体PLCG2M28L，它能增加AD风险。在淀粉样蛋白致病小鼠AD模型中，PLCG2P522R减轻了疾病，而PLCG2M28L则加重了与吞噬和Aβ清除改变相关的斑块负担。
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18, Brain：基于tau蛋白的生物标志物追踪阿尔茨海默病的进展
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19，BMC Medicine：我国科研团队发现阿尔茨海默病新致病基因
近日，首都医科大学宣武医院贾建平团队报道了阿尔茨海默病（AD）一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，对AD致病机制和药物开发具有重大意义。该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点（C.9A>T,p.T209S）并预测有很强的致病性。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。
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近日，来自美国波士顿大学医学中心的研究人员发现眼睛玻璃体液中的生物标志物——包括总Tau和神经丝轻链（NfL）与死后大脑和眼睛组织中病理证实的阿尔茨海默病（AD）和慢性创伤性脑病（CTE）病例之间存在显著的相关性。
这是第一项发现玻璃体液生物标志物与确诊的CTE之间存在联系的研究。该研究提供了进一步的证据，支持玻璃体液生物标志物在AD和CTE等疾病的早期诊断和预后中的潜在作用。
21，Cells：肝-脑轴在阿尔茨海默病中的重要性
近日，巴塞罗那自治大学神经科学研究所的研究人员通过比较阿尔茨海默病小鼠模型和相同高龄和性别的对照组小鼠，发现在患病的小鼠中，肝脏功能障碍具备以下几个特征，包括肝肿大（肝脏增大），组织病理学淀粉样变性（组织内异常蛋白质沉积），氧化应激和细胞炎症。由于其解毒功能变得饱和，并增加其炎症和氧化应激，从而加剧神经系统的神经炎症和氧化应激。该研究表明，肝-脑轴存在与行为变化相关的改变，如恐新症增加，以及调节应激反应的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能障碍。阅读链接：Cells：肝-脑轴在阿尔茨海默病中的重要性
22，对体液生物标志物在阿尔茨海默病中诊断作用的思考
阿尔茨海默病（AD）体液生物标志物研究的迅速发展，提高了AD诊断的准确性，促进了对疾病的早期诊断和干预。近年来，外周血标志物的发展丰富了AD的体液标志物系统，有望极大地促进AD的早期筛查与诊断。近日发表在《中华神经科杂志》上的一篇研究简述了目前AT（N）及其相关的脑脊液研究、外周血液标志物的研究现状，提出应从多种病理生理的角度进行AD体液标志物的探索，以提高体液标志物在AD诊断中的效能。同时，文中还探讨了体液标志物在AD诊断中的局限性，并对AD体液标志物的未来发展进行展望。
阅读链接：对体液生物标志物在阿尔茨海默病中诊断作用的思考
23，iScience：它平时不起眼，却可能默默帮你抵御阿尔茨海默病
miRNA-132水平与小胶质细胞的炎症水平有关，从而影响大脑组织健康
近期，荷兰神经科学研究所的科学家发现一种微小RNA分子（miRNA）对大脑中的细胞功能有重要作用，并且有望成为阿尔茨海默病的治疗靶点。阿尔茨海默病患者的miRNA表达谱经常出现混乱，其中miRNA-132会显著减少。这些丢失的miRNA似乎并非巧合，因为之前一些研究发现，重新提升miRNA-132的水平可以改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆力，并促使大脑细胞新生。研究人员人为地操控了小鼠体内的miRNA-132水平，并收集实验小鼠大脑中不同的细胞类型，并进行RNA测序。结果发现miRNA-132在小胶质细胞中发挥了关键作用，miRNA-132的水平越低，小胶质细胞的炎症水平就越高。这种异常的细胞炎症状态可能会导致周围的健康细胞死亡，推动阿尔茨海默病的发生。
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24，Science Translational Medicine：肠道细菌的改变可能是阿尔茨海默病的早期征兆
有症状的阿尔茨海默病患者的肠道微生物群与同龄健康人群的肠道微生物群不同。但还没有人研究过处于症状前关键阶段的人的肠道微生物群。近日，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，处于阿尔茨海默病早期阶段的人的肠道中藏有一种不同于健康人肠道的细菌。在164名参与者中，健康的人和患有临床前阿尔茨海默病的人尽管饮食基本相同，但肠道细菌明显不同。这些差异与淀粉样蛋白和tau蛋白水平相关，它们在认知症状出现之前上升，但与神经变性无关，神经变性在认知能力开始下降时变得明显。研究人员说，这些差异可能用于筛查早期阿尔茨海默病。
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25，Nature：绝缘不良的神经细胞促进老年阿尔茨海默病
小胶质细胞(黄色)，清除了阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样斑块(左)。髓鞘损伤“分散了小胶质细胞的注意力”或让小胶质细胞不堪重负，因此不能对淀粉样斑块做出适当的反应 (右)
完整的髓鞘对正常的脑功能至关重要。阿尔茨海默病的主要危险因素是年龄，大脑中神经细胞周围的绝缘层髓鞘会随着年龄的增长而退化。近日，德国哥廷根的马克斯·普朗克多学科科学研究所的科学家们发现，这种有缺陷的髓鞘促进了阿尔茨海默病的疾病相关变化。髓鞘降解加速了小鼠大脑中淀粉样斑块的沉积。有缺陷的髓鞘压迫神经纤维，使它们膨胀并产生更多的Aβ肽。此外，髓鞘缺陷吸引了小胶质细胞的注意，当小胶质细胞同时面对有缺陷的髓鞘和淀粉样斑块时，它们主要清除缺陷髓鞘残留物，而淀粉样斑块继续积累。减缓与年龄相关的髓鞘损伤可能会在未来开辟预防疾病或延缓其进展的新途径。
阅读链接：Nature：绝缘不良的神经细胞促进老年阿尔茨海默病
自噬-溶酶体途径在清除聚集蛋白、受损器官和入侵细菌方面发挥着关键作用。小胶质细胞可以通过LC3相关的内吞作用或LC3相关的吞噬作用清除神经毒性淀粉样斑块（Aβ）。然而，小胶质细胞中的自噬失调是否及如何促进AD进展仍不明确。近日，西奈山医学院神经生物学系岳振宇教授课题组利用小鼠模型首次报道了小胶质细胞自噬保护机理和阿尔茨海默病的关系，报道了在AD小鼠模型（5xFAD）中围绕淀粉样斑块的疾病相关的小胶质细胞中的自噬被显著激活。该研究证明了小胶质细胞自噬在调节淀粉样斑块的稳态以及防止衰老方面的保护作用；同时表明去除老化的小胶质细胞是一种有前途的治疗AD的新策略。
阅读连接：Nat Cell Biol：岳振宇团队揭示小胶质细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用
近日，西达赛奈医学中心的研究人员发现眼部血管异常是阿尔茨海默病进展的一个主要因素。这些变化与大脑的变化相对应，为早期诊断提供了新的可能性。研究者比较了24名患阿尔茨海默病的人类供者、10名轻度认知障碍（MCI）的供者和27名认知正常的供者采集的视网膜血管，发现了迄今为止阿尔茨海默病的最早迹象之一：血-视网膜屏障（BRB）的破坏，这里紧密连接的细胞阻止有害物质进入视网膜组织。
在阿尔茨海默病患者中，该屏障的缺口高达70%，这意味着有害物质可以通过并进入视网膜组织。此外，该研究还观察到Aβ40的蛋白质沉积在阿尔茨海默病患者的视网膜动脉中，使动脉硬化，扰乱血液流动，阻止动脉清除视网膜中的有害物质。
阅读链接：
Alzheimer's & Dementia：血管损伤可能是阿尔茨海默病的诱因
28，Genes ＆ Diseases：我国学者发现阿尔茨海默病新型致病基因突变——上海APP突变
阿尔茨海默病可根据发病年龄分为早发性阿尔茨海默病（EOAD）和晚发性阿尔茨海默病（LOAD），前者只占阿尔茨海默病的不足1%，但具有家族遗传特征，通常与APP、PSEN1和PSEN2这三个基因突变有关。近日一项最新研究显示，一种新发现的“Shanghai APP”突变，与LOAD有关。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授、复旦大学药学院付伟教授、武汉大学人民医院张振涛教授等在一位70多岁出现记忆力衰退的典型的LOAD患者身上发现了一种新突变，其淀粉样前体蛋白（APP）存在E674Q突变（APP蛋白第674位的谷氨酸突变为谷氨酰胺），研究团队将这一突变命名为Shanghai APP突变，并进一步证实了其广泛存在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，而这是阿尔茨海默病的关键标志。
阅读链接：Genes ＆ Diseases：我国学者发现阿尔茨海默病新型致病基因突变——上海APP突变
29，阿尔茨海默病患者的福音！FDA批准创新疗法，有望改善患者和家人生活质量
激越是阿尔茨海默患者最常见神经心理学症状之一，出现在大约50%的患者中，包括多种不同行为，比如踱步、打手势、脏话、喊叫、推搡和打人，对患者和家人的生活质量产生很大的影响。近日，美国FDA宣布，批准大塚制药和灵北联合开发的Rexulti（brexpiprazole）扩展适应症，治疗由阿尔茨海默病引起的痴呆所导致的激越症状。新闻稿指出，这是FDA首次批准用于此适应症的治疗选择。Brexpiprazole在2015年被美国FDA批准，作为辅助疗法，治疗重度抑郁症和精神分裂症患者。它由Otsuka发现，由Otsuka和灵北共同开发。它的作用机制可能包括拮抗去甲肾上腺素α-1B/2C受体和血清素5-HT2A受体，以及部分激活血清素5-HT1A受体和多巴胺D2受体。
阅读链接：阿尔茨海默病患者的福音！FDA批准创新疗法，有望改善患者和家人生活质量
30，BMC Biology：深度睡眠可以减轻阿尔茨海默病的记忆丧失
深度睡眠（Deep Sleep），也被称为非快速眼动慢波睡眠，可以作为一种“认知储备因素”，可以增强大脑对β-淀粉样蛋白（Aβ）的抵抗力，而Aβ与阿尔茨海默病等痴呆症引起的记忆丧失有关。近日，加州大学伯克利分校的一项新研究表明，深度慢波睡眠可以作为一种保护因素，防止阿尔茨海默病患者的记忆能力下降，这为帮助减轻痴呆症患者面临的一些最具破坏性的后果带来了潜在的新方法。
阅读链接：BMC Biology：深度睡眠可以减轻阿尔茨海默病的记忆丧失
31，Nature：阿尔茨海默病未来疗法的突破和挑战有哪些？
为了寻找有效的AD治疗方法，科学家们进行了长期的不懈努力。近日，一篇关于AD的新闻特稿回顾了近年来AD新型疗法开发领域的起起落落。现有的几种假说，为研究人员提供了研发方向，其中，淀粉样前体蛋白（APP）和神经原纤维缠结（NFTs）是研究的重要焦点。在过去的几年里，针对这些靶点的新型疗法陆续涌现，但由于疗效、副作用和其他挑战，它们的发展历程并非一帆风顺。
此外，AD领域创新治疗方式不断涌现，特别是以基因治疗、替代疗法为代表的创新方法为未来的AD治疗提供了无限可能。从既往的经验看，AD治疗或许需要采取多元化的策略，比起单一疗法的“单打独斗”，多种疗法联合治疗的策略收效更佳。
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Nature：阿尔茨海默病未来疗法的突破和挑战有哪些？
32，Nature Medicine：第一种治疗阿尔茨海默病的“基因沉默”药物显示出希望
近日，伦敦大学学院和伦敦大学学院医院进行的一项世界首次试验发现了一种新的治疗阿尔茨海默病的“基因沉默”（gene silencing）治疗方法，能够安全且成功地降低已知会导致阿尔茨海默病的有害tau蛋白的水平。该方法使用了一种名为 BIIB080（/IONIS-MAPTRx）的药物，这是一种反义寡核苷酸，用来“沉默”编码tau蛋白的基因，这个基因被称为微管相关tau蛋白（MAPT）基因。这阻止了基因以可计量和可逆的方式被翻译成蛋白质。它还会降低这种蛋白质的产量，改变疾病的进程。
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33, PNAS：一种新肽可能具有治疗阿尔茨海默病的潜力
细胞周期蛋白依赖激酶5（Cdk5）基因编码一种被称为细胞周期蛋白依赖激酶的酶。大多数其他细胞周期蛋白依赖激酶参与控制细胞分裂，但Cdk5不是。相反，Cdk5在中枢神经系统的发育中起着重要作用，也有助于调节突触功能。近日，来自麻省理工学院的研究人员用P35来阻止Cdk5的过度活跃时，大脑中的神经退行性变和DNA损伤显著减少。当P35与Cdk5结合时，这种酶的结构就会发生变化，从而使其磷酸化，在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中，P35被切割成一个更小的蛋白质，称为P25，它也可以与Cdk5结合，但其半衰期比P35更长。P25还允许Cdk5磷酸化其通常靶蛋白以外的分子，包括tau蛋白。转基因小鼠表达P25会发展成严重的神经退行性病变。研究团队采用一种不同的方法来靶向P25，使用肽而不是小分子。用肽处理导致Cdk5活性适度降低。肽不抑制正常的Cdk5-P35复合体，也不影响其他细胞周期蛋白依赖激酶。此外，肽治疗还对另一种阿尔茨海默病小鼠模型产生了显著改善。
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34，阻止甚至逆转阿尔茨海默病？Science子刊研究发现新靶点
补体级联反应能够抵御机体的感染。然而近年来，他们发现了该系统在大脑中的新作用——帮助削弱脑细胞或突触之间的连接，以及在生命早期塑造神经系统。他们还发现该通路在成人大脑中的失调会导致在阿尔茨海默病和精神分裂症等病症中看到的细胞损伤和细胞死亡。近日，Broad研究所的研究团队发现了成人大脑中的首个补体系统调节因子Nptx2。Nptx2的缺失使补体级联反应失控，加剧突触破坏。在神经退行性疾病模型中，研究人员通过提高Nptx2水平或阻断细胞中的补体蛋白可以克服这些影响，这表明针对补体系统的治疗策略可以阻止甚至逆转神经退行性疾病中脑细胞的损伤。
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35，Nature子刊：在你睡觉时，脉动的血管会清洗大脑，有助于阿尔茨海默病防治
在我们睡觉时，大脑会被清洗，这种清洗是将有害废物从大脑中清除的过程。大脑不断产生废物，如果堆积过多，就会增加患阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的风险。而这种“洗脑”过程在睡眠期间比在清醒时效率更高，但其中的原因尚不清楚。近日，奥斯陆大学的研究人员在Nature Communicatuions上发表了研究论文。该研究发现，当我们睡觉时，大脑中的血管会以特定的模式收缩和扩张，这可能是清除大脑有害废物的关键机制之一。他们使用生物力学计算机建模和模拟，结果显示，大脑中动脉的扩张和收缩以及周围通道的同时变化对大脑中液体的流动和物质运输确实产生了很大影响。这一发现可以帮助我们找到治疗甚至预防阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的新方法，也有助于制定更有效地将药物递送到大脑的策略。
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36, Nature子刊：黄亚东团队揭示去除神经元APOE4，可缓解阿尔茨海默病
遗传变异是阿尔茨海默病最主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。然而，APOE4在神经元中的功能，以及在阿尔茨海默病病例中的作用机制，目前尚不清楚。近日，加州大学旧金山分校黄亚东教授团队在Nature Aging上发表了研究论文。这项研究证实，从神经元中选择性去除APOE4可以显著减少tau病理、胶质细胞增生、神经退行性病变、神经元过度兴奋和髓磷脂缺陷。研究团队还进行了单细胞核RNA测序，表明去除神经元APOE4大大减少了与神经退行性病变、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞相关的神经元亚群。
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37, Ageing Research Reviews：阿尔茨海默病中的蛋白质稳态缺陷
NMDAR介导的LTP诱导途径
细胞内蛋白质的稳态或蛋白质的平衡对于神经元的功能和大脑的学习记忆等过程至关重要。蛋白质稳态的失调在突触功能障碍和记忆障碍中发挥着关键的作用。近日一篇研究探讨了AD中蛋白质合成和降解的分子途径，以及纠正这些缺陷的潜在药理学方法。作者专注于特定的分子途径控制脑蛋白的稳态，包括mTOR 通路及其在蛋白质合成中的作用、泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 和参与蛋白质降解的自噬、应激激活通路，即未折叠蛋白反应 (UPR) 和综合应激反应 (ISR)。最后，作者讨论了最近的证据，表明旨在恢复蛋白质稳态的方法可以保护AD小鼠模型中的突触和挽救记忆缺陷。
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38，姚永刚团队在阿尔茨海默病遗传易感性研究中取得系列新进展
研究表明，遗传因素在AD的发生发展过程中扮演着重要角色。近年来基于欧洲血统人群开展的全基因组关联分析（GWAS），已经报道了大量与AD发病显著相关的风险基因及其风险变异。姚永刚团队的先前研究表明，溶酶体组织蛋白酶基因CTSH的稀有异义变异rs2289702在我国人群中展现出AD发病的保护效应，其效应在欧洲人群也得到验证，是不同人群共有的AD保护性变异，由rs2289702变异导致的CTSH低水平表达是该变异对于AD发病具有保护性效应的一个原因。近日团队一项新研究表明，外周血中CXCL16基因的mRNA表达水平随着AD严重程度加重而升高，提示CXCL16可作为AD发生发展的潜在生物标志物。虽然团队没有在研究的散发性AD人群中观察到趋化因子遗传变异与AD发病风险相关，但若干趋化因子的表达调控异常，很可能参与了AD的发生发展过程。
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39, AJCN：果糖可能导致阿尔茨海默病
近日，科罗拉多大学安舒茨医学校区的研究人员提供了一种新的方法来看待一种以大脑中蛋白质的异常堆积为特征的致命疾病，这种疾病会慢慢侵蚀记忆和认知。作者认为阿尔茨海默病是由饮食引起的，是动物和我们的远祖在物质匮乏时期对进化生存途径的一种有害适应。研究人员发现，整个觅食反应都是由果糖的代谢引起的，无论是吃果糖还是体内产生的果糖。果糖及其副产品细胞内尿酸的代谢对人类和动物的生存至关重要。果糖减少了流向与自我控制有关的大脑皮层以及海马体和丘脑的血液。与此同时，与食物奖励相关的视觉皮层周围的血流量增加。所有这些都刺激了觅食反应。最初这些区域的大脑代谢的果糖依赖性减少是可逆的，但是由果糖代谢反复引起的脑代谢慢性和持续性减少会导致进行性脑萎缩和神经元丢失，并具有阿尔茨海默病的所有特征。
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40, Phenomics：我国科学家发布阿尔茨海默病淀粉样蛋白PET分子影像临床应用国际专家共识
阿尔兹海默症(AD)是老年痴呆症的主要类型。脑淀粉样蛋白正电子发射断层显像(PET)可实现活体病理蛋白可视化，是目前临床诊断AD的金标准之一。因此，临床PET分子影像诊断的规范化、标准化也越来越得到重视。近日，Phenomics在线发表了由复旦大学田梅教授、左传涛教授、浙江大学张宏教授牵头，联合美国、西班牙、日本、韩国、瑞士、德国等多国专家和国际学术组织制定的国际专家共识论文。该文章全面梳理了淀粉样蛋白PET分子影像检查在AD患者诊疗应用中的新发现、新进展，重点关注临床指征，患者准备，分子影像探针合成，图像采集、处理、解读和报告，整合国际知名研究机构的专家意见建议，更新完成了最新临床共识；这将进一步促进淀粉样蛋白PET分子影像检查在AD患者临床诊疗中的规范化应用。
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41, FDA批准阿尔茨海默病新药，可减缓认知能力下降，但副作用引争议
近日，FDA批准了一款阿尔茨海默病新药——lecanemab，旨在减缓轻度和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降，费用为每年26500美元，这一价格远低于FDA批准的上一款阿尔茨海默病药物aducanumab的每年5.6万美元的价格。
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FDA批准阿尔茨海默病新药，可减缓认知能力下降，但副作用引争议
42, Nature Genetics：发现新的阿尔茨海默病基因
近日，来自英国卡迪夫大学失智症研究所的际团队对来自阿尔茨海默病患者和健康人的32,000个遗传密码进行了比较，在ATP8B4和ABCA1基因中发现了罕见的破坏性基因突变，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险。研究人员还在另一个基因 DAM10中发现了遗传变异的证据。
这些发现将我们引向大脑中非常具体的处理过程，包括大脑免疫系统的差异以及大脑处理胆固醇的方式。这些差异会影响大脑功能，并导致阿尔茨海默病的发展。
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43，Science Translational Medicine：阿尔茨海默病为何会损害大脑某些部位
记忆力丧失通常是阿尔茨海默病的第一个症状，随后是思维混乱和思考困难。这些症状反映了脑组织损伤恶化的典型模式。有毒的蛋白质簇首先集中在大脑的颞叶（记忆区域），然后扩散到大脑中对思考和计划很重要的部分。近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员揭示了为什么大脑的某些部位特别容易受到阿尔茨海默病的损害。研究人员将志愿者体内蛋白质团块和组织损伤的模式与APOE 和其他与阿尔茨海默病相关基因的基因表达模式进行了比较，发现发大脑中APOE 最活跃的部分是受损伤最严重的区域。每个人都携带某种APOE基因，但携带两个APOE4 变体的人患阿尔茨海默病的可能性是一般人的12倍，而且患病的年龄更小。此外APOE4也会增加tau蛋白造成的损伤，即使没有淀粉样蛋白存在。
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44，Scientific Reports：挖鼻孔会增加阿尔茨海默病和痴呆风险
小鼠大脑内的肺炎衣原体（绿色），周围是β-淀粉样蛋白（红色）
肺炎衣原体是一种革兰氏阴性呼吸道病原体，是导致肺炎的重要病原体。近年来，许多研究显示，晚发型阿尔茨海默病患者的大脑中存在肺炎衣原体DNA，甚至检测到活的肺炎衣原体，肺炎衣原体对中枢神经系统的感染与晚发型痴呆症之间的关联越来越明显。近日，澳大利亚格里菲斯大学的研究人员发表了一篇研究，发现对小鼠鼻粘膜接种肺炎衣原体，可在72小时内感染嗅觉神经、三叉神经、嗅球和大脑。在接种后7天和28天，肺炎衣原体的感染导致阿尔茨海默病发病的关键通路调控紊乱，导致β-淀粉样蛋白积累。此外，肺炎衣原体能够感染周围神经和中枢神经胶质细胞。研究结果表明，介于鼻腔和大脑之间的神经构成了肺炎衣原体快速侵入中枢神经系统的途径，挖鼻孔和拔鼻毛会伤害鼻粘膜，从而增加这些细菌进入大脑的数量。
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45, 新理论认为，阿尔茨海默病本质上并非大脑疾病，而是自身免疫疾病
目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。令人遗憾的是，由于病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔茨海默病发病的具体机制，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。近日加拿大达尔豪斯大学的研究人员在Alzheimer's ＆ Dementia: Translational Research & Clinical Interventions期刊发表论文，提出了一个新理论：阿尔茨海默病本质上并非大脑疾病，而是一种主要发生在大脑内的自身免疫疾病。
研究人员认为，Aβ不是一种异常产生的蛋白质，而是一种正常存在的，是大脑免疫系统的一部分。由于构成细菌细胞膜的脂质分子和大脑细胞膜的脂质分子具有高度相似性，Aβ无法区分谁是入侵细菌谁是大脑细胞，从而导致了对大脑细胞的错误攻击。这种错误攻击导致大脑细胞功能的慢性进行性丧失，最终导致痴呆症。
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46, 速递 | 具减少脑萎缩潜力！阿尔茨海默病新药临床2期积极结果公布
Alzheon近日宣布其在研药品ALZ-801（valiltramiprosate）于临床2期生物标志物试验中的最新积极结果。数据显示ALZ-801可改善早期阿尔茨海默（AD）病患血浆中磷酸化tau蛋白（P-tau181）含量、减少脑萎缩情形并改善记忆功能。新闻稿表示，这是目前首个具有减少脑萎缩效果的阿尔茨海默病药物。ALZ-801是一款在研口服小分子药物，为高牛磺酸（homotaurine）前体药物，ALZ-801在3期临床使用剂量下可抑制具神经毒性的淀粉样蛋白寡聚体形成，具有改变阿尔茨海默病疾病进程的潜力。ALZ-801于2017年获得美国FDA的快速通道资格。除了此次所公布的临床2期生物标志试验之外，另有一项临床3期试验正在进行中，用以检验ALZ-801在带有APOE4/4纯合子的早期阿尔茨海默病的疗效与安全性。
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47，Aging Cell：端粒长痴呆晚！50万样本大型前瞻性队列研究揭示，“长寿开关“端粒长度或可预测老年痴呆症的发展
端粒长度与认知功能和脑成像衍生表型的关联
端粒是染色体末端的结构，由DNA序列和蛋白质组成。随着细胞分裂次数的增多，端粒的长度（TL）不断缩短，而当端粒减短到一定长度时，细胞会停止分裂开始死亡。端粒长度还与阿尔茨海默病等神经退行性疾病息息相关。近日，来自美国康涅狄格大学健康分校和英国埃克塞特大学的研究者发现，端粒较长的人患阿尔茨海默病、认知障碍的风险或许更低。研究人员收集了43,390位参与者的数据与生物样本用于影像学队列研究，发现APOE e4等位基因是散发性阿尔茨海默氏病最强的遗传风险因素，而APOE e2等位基因则是最强的遗传保护因素。结果表明白细胞端粒较长的参与者患AD/ADRD风险较低。此外，较长的TL与基线时更好的认知表现显著相关，具体包括更快的反应时间、更高的流体智力和更强的数字记忆力。较长的TL与较高的海马体积和较低的总脑白质高信号（WMH）体积显著相关。
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48，Small：一种活性氧响应的靶向纳米清除剂促进线粒体自噬治疗阿尔茨海默症
近日，福建医科大学基础医学院王子华副研究员和胡志远研究员团队制备了一种ROS 响应的聚合物纳米载体P@NB，内部负载烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，纳米载体表面修饰Beclin1多肽和Ang2多肽。通过恢复自噬通量加速Aβ降解并减轻过度炎症反应，从而改善AD小鼠的认知障碍。该研究表明，通过协同作用诱导自噬/线粒体自噬，使线粒体功能障碍正常化是一种有前途的AD治疗策略。
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49，揭开老年痴呆症起源之谜：朊病毒在人类大脑中的复制才是罪魁祸首？
sCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的相对保护因子
朊病毒（Prion）是一类错误折叠的蛋白质，它可以形成淀粉样原纤维的聚集体。事实上，从严格意义上来说，朊病毒并不是病毒，甚至不是一种生物，而只是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的具感染性的因子。朊病毒形成的蛋白聚集体是导致哺乳动物神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）的罪魁祸首。近日，美国凯斯西储大学的研究人员在PLOS Pathogens期刊上发表了研究论文。该研究通过解析人类朊病毒株的结构，首次发现了人类朊病毒在大脑中复制的表面特征。这项研究的最终目标是帮助设计一种阻止人类朊病毒疾病的策略，并最终将新的方法应用于治疗阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。
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50，高压氧预防阿尔茨海默病
近日，来自来自以色列特拉维夫大学的一组研究人员成功地通过高压氧疗法(HBOT)恢复了脑外伤。这是科学界首次证明非药物治疗在预防阿尔茨海默病发展的核心生物学过程方面是有效的。
采用高压氧治疗的特定方案，老年患者的脑血流(CBF)改善/增加了16-23%，缓解了血管功能障碍和淀粉样蛋白负担。这一突破性研究结果发表在Aging杂志上。
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51，PNAS：携带DR4等位基因似乎可以降低帕金森病、阿尔茨海默病风险
近日，斯坦福大学医学院的研究人员发现，大约每五个人中就有一个人携带的等位基因DR4似乎可以帮助预防阿尔茨海默病和帕金森病。研究小组结合了从欧洲、东亚、中东、南美和北美等许多国家收集的数十个医学和基因数据库，对比了携带DR4的人和没有携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的发病率和发病年龄，发现携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的风险降低了大约10%。
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52, Neuron：多运动，预防痴呆症！“运动激素”能清除有害蛋白，缓解阿尔茨海默病症状
运动有助于减轻AD症状的结论逐渐成为共识，这时，揭示其中的具体机制就成了科学家们的下一个目标。鸢尾素可以调节脂肪组织中的糖脂代谢，并通过加速白色脂肪组织的褐变，增加能量消耗。后续研究发现，这种激素以及其前体蛋白FNDC5存在于人类和小鼠的脑部，尤其是对于记忆存储至关重要的海马区。近日，来自马萨诸塞州总医院的研究团队与Spiegelman教授等合作，发现鸢尾素抑制ERK-STAT3信号通路，通过整合素αV/β5受体促进脑啡肽酶调控的β-淀粉样蛋白清除，从而有助于缓解AD的症状。这项研究首次揭示了运动产生的鸢尾素缓解AD病理的细胞与分子机制。
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53, Nature Immunology：大脑中的特化T细胞减缓阿尔茨海默病的进展
近日，圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一种免疫细胞亚群，它似乎可以减缓 β-淀粉样蛋白斑块的积累，以及参与这一过程的关键蛋白质。研究发现，积累另一种称为CD8+T细胞的免疫细胞亚型，通过与小胶质细胞相互作用来减缓这一过程是必不可少的。反过来，这种相互作用对限制 β-淀粉样蛋白负担和保持疾病小鼠模型的记忆能力很重要。该研究首次证明了CD8+T细胞亚群可以保护阿尔茨海默病的小鼠模型，确定了T细胞蛋白CXCR6对CD8+T细胞在大脑中的积累和功能的核心重要性。
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54, Cell Stem Cell：小胶质细胞替代疗法可有效恢复阿尔茨海默病中的细胞功能
AD的家族发病是由于阿尔茨海默病前体蛋白（APP）水解加工突变引起的，导致APP裂解产物β淀粉样蛋白过量产生，这是老年斑的主要成分，是阿尔茨海默的诊断标准。小胶质细胞TREM2的突变会导致细胞功能失调，引发早发性神经退行性综合症。恢复小胶质细胞功能并增强小胶质细胞功能是一种非常有潜力的治疗策略。近日，来自斯坦福大学的Marius Wernig团队发现利用小胶质替代法可以有效恢复阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞功能。研究表明Trem2突变小鼠的阿尔茨海默病模型中，全身造血干细胞移植可以替代小鼠小胶质细胞，并恢复小胶质细胞功能。这也表明高效小胶质替代是未来阿尔茨海默病的可行选择。
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55, J Ethnopharmacol：清心开窍方通过PI3K/Akt/GSK3β通路在体内外降低阿尔茨海默病Tau过度磷酸化
阿尔茨海默病(AD)在中医中属于“老年性痴呆”范畴。AD与脑窍空虚或痰热阻络有关。清心开窍方(QKF)由服蛮煎衍生而来，可有效治疗AD。阐明QKF对痰热相关AD的作用机制可能有助于治疗，但仍需要进一步的研究。
近日一篇研究从QKF水提物中鉴定出295种化学成分。QKF可提高APP/PS1小鼠的空间认知、学习和记忆能力，并对PC12细胞有保护作用。体外和体内实验表明，通过PI3K/Akt/GSK3β通路降低AD中Tau过度磷酸化对AD有疗效。
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J Ethnopharmacol：清心开窍方通过PI3K/Akt/GSK3β通路在体内外降低阿尔茨海默病Tau过度磷酸化
56, PNAS：为什么阿尔茨海默病患者对大脑腐蚀的防御能力下降
阿尔茨海默病和相关失智症的主要致病原是氧化应激，氧化应激腐蚀大脑，称为氧化损伤。近日，来自凯斯西储大学的研究人员首次发现了阿尔茨海默病中“氧化损伤防御”丧失的原因。一种称为核因子E2相关因子2（Nrf2）的蛋白质在氧化应激反应中被定期激活，以保护大脑免受氧化损伤。但是在AD患者的大脑中，Nrf2对氧化应激的防御能力下降。研究发现，一种名为Slingshot Homolog-1（SSH1）的蛋白质阻止Nrf2执行其保护性生物活性。从基因上消除SSH1会增加Nrf2的激活，减缓氧化损伤的发展和大脑中毒性斑块和缠结的形成。
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57，JAMA Ophthalmology：眼部生物标志物可以用于诊断阿尔茨海默病吗？
视网膜是中枢神经系统的一部分，与大脑区域直接相连。近日一篇伞状综述指出，通过为基于人群的筛查提供非侵入性成像技术，眼部生物标志物可能会减少阿尔茨海默病诊断中的健康差异。但视网膜参数的测量可能无法有效区分轻度认知疾病或阿尔茨海默病患者。需要对时间变化进行更多的纵向研究，以了解动态过程是否比静态测量更能预测临床前AD。跨研究的诊断标准的更大一致性将增加荟萃分析的有效性，为早期AD筛查的眼部生物标志物的潜在临床重要性提供更有力的证据。
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58，Science新闻调查：临床试验的第二例死亡对用于治疗阿尔茨海默病的实验性抗体提出了质疑
近期一份未发表的病例报告显示，一名接受了某种被认为具有潜质的阿尔茨海默症抗体疗法的临床试验志愿者最近死于脑部大出血；与该大出血有关的药物名为Lecanemab。这是公开的与这种抗体有关的第二例死亡案例，它加深了人们对Lecanemab安全性的质疑，以及它如果最终获得监管机构批准，其使用范围应有多广的问题。该女性临床试验志愿者发生中风并接受了一种溶栓性血液稀释剂（即组织型纤溶酶原激活剂或tPA）的治疗，而tPA即刻导致了出血。结果发现，她还患有脑血管淀粉样病变（CAA），即该病患者的脑血管壁中的平滑肌逐渐被淀粉样沉积所取代。据CAA专家披露，Lecanemab的标靶是淀粉样蛋白，因此用Lecanemab可能会令该女性的血管变得薄弱而引发出血。
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59, Cell子刊：退化的神经元是阿尔茨海默病患者脑部炎症的根源
成熟的、终末分化的神经元整合成精细的网络被认为是大脑中神经元编码信息的基本原则之一。在人类的一生中，神经元面临着巨大的进化压力，要无限期地保持这种有丝分裂后的分化状态以保存信息。然而，终生分化并不是没有代价的，晚期积累了许多缺陷，包括DNA损伤、线粒体功能障碍、表观遗传学变化和转录漂移。近日，来自索尔克研究所等研究团队在Cell Stem Cell发表了文章，发现阿尔茨海默病患者的神经元出现退化，并经历了一种称为衰老的晚年应激过程。这些神经元丧失了功能活性，新陈代谢受损，脑部炎症增加。此外，在培养皿中给患者神经元施用了治疗剂(达沙替尼+槲皮素的鸡尾酒)可以将衰老神经元的数量减少到正常水平。
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60, PLOS ONE：40Hz感官刺激的小型研究证实了安全性，表明对阿尔茨海默病有益
将小鼠暴露在40Hz伽马波段脑节律频率的闪烁光或咔哒声中，或将光和声音结合使用，产生了广泛的有益影响。模拟阿尔茨海默病病理的小鼠在接受治疗后，学习和记忆都有改善，减少了脑萎缩、神经元和突触损失，与未接受治疗的对照组相比，其标志性的阿尔茨海默病蛋白 β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平较低。近日，来自麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员发现，这种刺激似乎是通过增加40Hz大脑节律的功率和同步性来产生这些效果的，实验已经证明，这种节律深刻地影响了包括大脑血管系统在内的几种脑细胞的活动。40Hz GENUS对AD相关的病理学和症状具有积极影响，应该进行更广泛的研究以评估其作为AD疾病缓解干预措施的潜力。
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PLOS ONE：40Hz感官刺激的小型研究证实了安全性，表明对阿尔茨海默病有益
本期编辑：brainnews编辑部
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2021-2022年“世界阿尔茨海默病日”特刊：研究汇编200篇
2020-2021年“世界阿尔茨海默病日”特刊：百篇研究汇编
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