众所周知，在内镜活检方面，国内临床学习的为日本标准，病理则学习的是WHO标准。
本次讲课中，张黎主任主要围绕两个标准的差异进行展开，并讨论了在实际工作中如何处理二者的差异。
讲课内容参考书目：
《Digestive System Tumours》（WHO）
《胃癌 第2版》（日）深山正久&大仓康男
《胃与肠—需要掌握的胃疾病分类》
《胃癌病理—从胃黏膜正常结构以及分化直至胃黏膜活检诊断（Group分型）之路》（日）塚本彻藏
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Lecture 4
第四讲
日本与WHO标准的差异和理解
及各种胃癌分型介绍
课程提纲
第一部分 胃肿瘤WHO标准与日本胃癌标准分类的差异对比
常见胃癌分型：劳伦分型和中村分型
常用活检分类标准
日本活检组织诊断的分类
日本活检组织诊断分类的处理流程
第二部分 临床实践如何理解和处理这些差异
同一病例在不同系统中的分型
WHO和日本标准的异同对应
WHO分类对应日本活检标本分类
日本活检标本分类对应WHO分类
WHO和日本标准的异同的理解
明确标准中的重要概念
“异型增生”的定义（WHO标准）
“腺瘤”的定义
第三部分 日本其他类型分类的介绍和病例展示
日本国内其他胃癌常见分类
日本其他分类
按细胞异型度分类
按细胞的分化（分化倾向）及黏液表型分类
低异型度分化型胃癌的分类
病例展示
小凹上皮（优势）型肿瘤
胃底腺型肿瘤
颈黏液细胞·幽门腺优势型肿
胃固有黏膜型肿瘤
肠型肿瘤
第一部分
胃肿瘤WHO标准与日本胃癌标准分类的差异对比
一、常见胃癌分型：劳伦分型和中村分型
WHO2019与日本2017病理标准对比：
Lauren分型的肠型对应中村分型的分化型
Lauren分型的中间型、弥漫型对应中村分型的未分化型（不同于WHO的未分化型）
二、活检分类
在常用的活检分类标准中，传统的维也纳分类存在一致性较差的问题，不同个体意见差异较大；现在的WHO分类也渐渐与日本分类趋于一致，日本分类的Group1～5分别对应WHO2019中的无肿瘤、不确定、低级别上皮内瘤样、高级别上皮内瘤样和侵润性癌/黏膜内癌：
日本活检组织诊断的分类
（按第十四版胃癌处理规定）
X组：无法进行活检组织诊断的不适当材料
Group 1组：正常组织和肺肿瘤性病变
Group 2组：难以确定是肿瘤（腺瘤或癌症）还是非肿瘤性病变
Group 3组：腺瘤
Group 4组：在被判断为肿瘤的病灶中，疑似癌症的病灶（无法确定癌/腺瘤）
Group 5组：癌症
日本活检组织诊断分类的处理流程：
>> 材料不合适，活检组织不能诊断
→Group X：重新取活检
>> 材料合适，非肿瘤
→Group1：正常组织和非肿瘤性病变，根据需要进行随访
>> 材料合适，不确定是否是肿瘤
→Group2：难以确定是肿瘤性（腺癌或癌）还是非肿瘤性的病变，包括无法明确诊断的病变。可能由以下几种情况导致，分别对应不同的临床、病理策略：
如果组织量少，难以从细胞异型性判断为肿瘤/非肿瘤性病变，需要进行临床复查以确认诊断；
如果因炎症变化严重而难以确定肿瘤/非肿瘤性病变，应进行临床炎症治疗后重建检查或进行充分的随访。
如果病变组织可能受到压碎或损坏，从而难以确定肿瘤/非肿瘤性病变，需要进行临床复查才能做出明确诊断；同时病理方面应进行深切、免疫组化、科内讨论等工作。
>> 材料合适，确定是肿瘤
腺瘤→Group3：必要时进行内镜切除（EMR、ESD等），参考腺瘤的内镜检查结果（大小）
不能确定腺瘤/癌→Group4：在被判断为肿瘤的病灶中，确认疑似癌病灶的大小和内窥镜特性，并进行复查和内镜切除（EMR、ESD等）以尝试明确诊断。
癌→Group5：参考癌症的各种诊断影像（大小、浸润深度等）考虑治疗方法。
总结如下表：
第二部分
临床实践如何理解和处理这些差异
一、同一病例在不同系统中的分型
病例1
腺管清晰，高分化。
劳伦分型-肠型
中村分型-分化型
日本分型-tub1
WHO分型-高分化管状腺癌
病例2、3
腺管分化不良，中分化。
细胞异型度很低，但腺管有相互牵手、横向吻合的表现，结构异型符合中分化，低异型度中分化。
劳伦分型-肠型
中村分型-分化型
日本分型-tub2
WHO分型-中分化管状腺癌
病例4
腺管分化不清，呈实性巢状，低分化。
劳伦分型-中间型
中村分型-未分化型
日本分型-por1
WHO分型-低分化管状腺癌
病例6
劳伦分型-弥漫型
中村分型-未分化型
日本分型-sig
WHO分型-差粘附性癌 印戒细胞亚型
病例7
劳伦分型-弥漫型
中村分型-未分化型
日本分型-por2
WHO分型-差粘附性癌 其他细胞亚型
病例8
劳伦分型-弥漫型
中村分型-未分化型
日本分型-muc
WHO分型-腺液腺癌
二、WHO和日本标准的异同对应
病理医生常按照WHO分类发报告，而临床医生往往比较熟悉日本活检分类如何处理，因此有必要对二者的异同进行对比。
WHO分类（病理）对应日本活检分类（临床）
【WHO】无肿瘤性病变 对应【日本分类】Group1，非肿瘤性病变；
【WHO】不确定/不典型增生 对应【日本分类】Group2，不确定有无上皮内肿瘤/异型；
【WHO】低级别上皮内瘤变 对应【日本分类】Group3、4、5，可能是腺瘤，但也可能是日本分类的tub1/tub2；在实践过程中发现，一些炎症和萎缩肠化也有可能被诊断为低瘤。低瘤的诊断普遍 比较乱，需要引起重视；
【WHO】高级别上皮内瘤变 对应【日本分类】Group4、5，大概率是癌，可能因标本小或病变太少而打高度疑似；
【WHO】癌 对应【日本分类】Group5，一定是癌。
日本活检分类（临床）对应WHO分类（病理）
【日本分类】Group1 对应【WHO】无肿瘤性病变；
【日本分类】Group2 对应【WHO】不确定/不典型增生；
【日本分类】Group3（临床诊断腺瘤） 对应【WHO】低级别上皮内瘤变；
【日本分类】Group4、5（临床诊断为癌） 可能对应【WHO】低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变或癌。
如果简化为“非肿瘤性病变”、“不确定”和“肿瘤性病变”三大类，WHO与日本活检标本分类一一对应：
►►►
注意
►低级别上皮内瘤变覆盖了所有的可能；
► 无论两种标准差异多大，对与肿瘤/非肿瘤的诊断标准两者完全一致，正确区别肿瘤性病变与非肿瘤性病变非常重要；
► 在WHO中，“肿瘤”包括“癌前病变（低级别、异型增生）”、“腺瘤”和“癌”等多种级别；
► 在日本分类中，胃的上皮性肿瘤除了腺瘤，其余都称之为癌，而腺瘤比例是非常低的（不超过10%）。
► 日本标准的癌（内镜诊断的癌）在WHO标准中可能对应“低级别上皮内瘤变/异型增生”、“腺瘤”、“高级别上皮内瘤变”或“癌”
肿瘤性病变/非肿瘤性病变的区别是最为关键的
三、明确标准中的重要概念
无论使用什么标准，都要准确理解和把握标准的含义。一个医院内要在用词上达成一致和共识，确保内镜医生正确理解病理报告、不同临床医生在处理病人时达成共识。
“异型增生”的定义（WHO标准）
WHO标准中的异型增生（Dysplasi）/上皮内瘤变（Intraepithelial neoplasisa）都是指肿瘤性病变，WHO给出的具体定义如下：
Gastric dysplasia(2019 WHO）conesists of unequivocal neoplastic changes of the gastric epithelium without evidence of stromal invasion；
unequivocal：表达明确的，毫不含糊的，斩钉截铁的
neoplastic changes：肿瘤性改变
不典型增生（atypia）则代表不确定性，相当于Group2。
可见，异型增生和上皮内瘤变要慎用，必须是非常确定、毫不含糊的情况，没有间质的浸润，明确是肿瘤性病变，才可以诊断异型增生和上皮内瘤变。
与日本标准相比，国内对于低瘤和异型增生的诊断过于随意，不够严谨。日常工作中要注意，当医师自己不能确定时，需要科内讨论，意见不能达成一致时，可以归进“垃圾桶”（不确定或不典型/Group2），而不是直接打低瘤和异型增生！
腺瘤的定义
腺瘤在WHO和日本两个标准的定义是不同的
1、WHO标准的“腺瘤”
【定义】异型的上皮形成的息肉状肿物，没有浸润。
【分类】
按结构分为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤
按细胞异型分为低级别和高级别腺瘤、异型增生
【病例特点】
肠型腺瘤：管状绒毛状、绒毛状、高级别
小凹上皮型腺瘤
幽门腺腺瘤：高级别
泌酸腺腺瘤
WHO标准中的上述腺瘤在日本标准中均被定义为癌
2、日本标准的“腺瘤”
【定义】边界清楚的良性上皮性病变
【分类】
按结构分：管状腺瘤（相对规则的腺管）
按细胞异型分：低级别（细胞异型度很低）
【病例特点】
腺管规则
无明显的腺管分支
杆状核位于腺腔基底侧
表面光滑
表面存在Ki-67阴性的表达带
P53无异常表达
免疫表型多为完全肠型（CD10+，MUC2+）
【大体形态】表面光滑、扁平隆起、小于2cm、退色调发白的隆起状
两种标准下病例的对比：
病例1
【左】WHO低级别管状腺瘤；日本标准可能会诊断为腺瘤 或 低异型度tub1。
【右】WHO高级别管状腺瘤；日本标准tub1。
相比之下，WHO标准强调浸润情况，日本标准直接根据细胞形态诊断tub。
病例2
在WHO标准中有低级别/高级别之分：胃小凹型腺瘤/异型增生；
在日本标准中均为小凹上皮性tub1。
病例3
两种标准一致，均为幽门腺腺瘤
病例4
WHO标准中诊断为幽门腺腺瘤；
核呈空泡样，核圆，核仁明显，日本标准下直接诊断tub1
病例5
在胃底有小的隆起，腺体复杂，核圆，异型度大。
WHO直接诊断为幽门腺腺瘤；
日本标准下属于幽门腺优势型肿瘤；如果核明显异型，或出现明显绒毛状结构（乳头状）、锐角的腺体、融合的腺体，诊断为癌。
病例6
日本标准中没有“泌酸腺腺瘤”概念，直接诊断为胃底腺型胃癌。
病例7
浸润到黏膜肌，两个标准下都诊断为胃底腺型胃癌。
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日常工作术语总结
► 病理诊断上皮内瘤变/异型增生/腺瘤都为明确的肿瘤性病变，90%以上都是日本标准（内镜）下的癌；
►不典型（增生）是一种描述性用词，不用于明确的肿瘤性诊断，代表不确定是否是肿瘤，需要结合临床内镜做出适当处理。
第三部分
日本其他类型分类的介绍和病例展示
一、日本国内其他胃癌常见分类
中村分型：分化型、未分化型
日本胃癌规约：pap、tub1、tub2 和 por1、sig、por2
二、日本其他分类
按细胞异型度分类
>> 分化型癌按细胞不典型性（异型性）大小分为 低异型度分化型癌 和 高异型度分化型癌 两类
低异型度分化型癌：核小，核浆比小于50%，规律排列在基底膜侧。按WHO标准可能属于轻度异型增生（低级别上皮内瘤变）
高异型度分化型癌：核增大，核浆比大于50%，核变类圆。按WHO标准可能是重度异型增生（高级别上皮内瘤变）
>> 低异型度分化型癌与超/极高分化腺癌
“低异型度分化型癌”、“超高分化腺癌”、“极高分化腺癌”三个叫法有细微差别：
'低异型度分化型癌'（well differentiated adenocarcinoma）指分化得很好的情况；
“超高分化腺癌”（very well differentiated adenocarcinoma, VWDA）和“极高分化腺癌”（extremely well differentiated adenocarcinoma, EWDA）可视同义词处理，指分化得非常好的情况。超/极高分化情况下，肿瘤性上皮与正常胃黏膜或肠上皮化生黏膜很相似，但具有浸润胃壁和转移的能力：
超/极高分化腺癌一般很难鉴别出来，与正常、再生、萎缩和肠化鉴别，也需要与日本标准的腺瘤鉴别；非常少见，诊断要谨慎，结合临床，如果病理科每个月都诊断出超/极高分化腺癌，基本上是有错误的。
>> 超（极）高分化对应其他标准
对应日本胃癌规约：可以是tub1，也可以是tub2和pap；
对应WHO标准：可以是高-中分化、乳头状腺癌，也可能是腺瘤、低（高）级别上皮内瘤变。
按细胞的分化（分化倾向）及黏液表型分类
>> 根据腺颈部干细胞的分化（向表面分化为小凹上皮/向下分化为粘液细胞、主细胞和壁细胞）分类：
完全胃型：小凹上皮型、幽门腺型、胃底腺型、混合型（胃底腺粘膜型）
完全肠型
胃肠混合型（胃优势混合型、肠优势混合型）
注意：此处的“胃型/肠型”仅按照细胞分化和免疫组化分类，与中村分型、Lauren（劳伦）分型、日本胃癌规约分类和WHO分类中的“胃型/肠型”无关。
>> 黏液表型（免疫组化）
回顾：胃黏膜正常的免疫组化表型
只要能表达上述标记的肿瘤（胃固有的分化方向），都叫胃型肿瘤。
主要用MUC5AC、MUC6、CD10和MUC2四种标记进行鉴别：
>> 胃型肿瘤的定义及诊断
胃型肿瘤的细胞在形态与功能（免疫组化）上与构成胃固有上皮（胃小凹、幽门腺、胃底腺）的细胞相似。
免疫组化标记表达情况：
表达：MUC5AC、MUC6，有一部分表达Pepsinogen I、H+K+/ATPase
不表达肠型标记：MUC2和CD10（如表达则为胃肠混合型）
可以表达：CDX-2
病例
胃底隆起，临床怀疑肿瘤；两次活检均未能诊断——
正常活检：
第二次深挖：
腺体较少，细胞异型性小，难以诊断。
该病例实际存在转移，颈部淋巴结正常结构消失：
腺体分化非常好，核单层，胞浆丰富，与正常小凹细胞相似：
但是免疫组化表达MUC5AC和MUC6：
可以确定是转移癌。
Lauren分型：肠型腺癌
中村分型：分化型腺癌
WHO：高分化管状腺癌
日本胃癌规约：tub1
日本其他分类：
按细胞异型度：超高分化型腺癌/低异型度分化型癌
按细胞分化（黏液表型）：完全胃型分化型癌
►►►
小结
► 胃癌分类众多，但还是以WHO和日本胃癌规约分类为主线
►分级（高-中分化）与腺管结构异型有关，与细胞异型度无关，且需要注意，胃癌的高/中/低分级仅适应于管状腺癌和乳头状腺癌（印戒细胞癌、差粘附性癌等其他胃癌中不存在分级）；
低异型度分化型胃癌的分类
日本胃癌分类中低异度型癌按细胞异型度+细胞分化方向进行了综合分类，将轻度非典型性的分化型肿瘤分为以下三种主要类型：
1）轻度非/不典型性的胃型肿瘤
2）轻度非/不典型性的肠型肿瘤
3）胃肠混合型肿瘤
【简化版分类】
>> 显示胃固有腺体分化的低异型分化癌
胃型超高分化：缺乏细胞异型，酷似小凹上皮或幽门腺细胞
胃底腺型胃癌
>> 显示肠上皮分化的低异型分化癌
肠型超高分化：缺乏细胞异型，酷似完全型肠上皮化生腺体
牵手·爬行癌
腺瘤样高分化管状腺癌
三、病例展示
这一类肿瘤有一部分恶性程度较高，也有一部分恶性程度很低。文献中罗列了该类肿瘤的各种形态：
病例1
息肉，内镜下观察到小凹处有异型增生。按WHO标准诊断为小凹上皮腺瘤，按日本标准可能归为小凹上皮型tub1。
病例2
该病例几乎没有细胞异型，单层上皮，胞浆丰富，在WHO标准中属于低瘤或小凹上皮腺瘤；但是有瘤栓，局部已经浸润到黏膜下：
日本标准诊断tub1。
病例3
异型度很低，WHO标准可能诊断为低级别；但是有瘤栓，内镜下可见明显肿块，为进展期的癌：
该病例的另一区域可见，腺体分化比较好，但右下方有低分化区域，这一部分预后较差：
小凹上皮（优势）型肿瘤
胃型牵手·爬行癌
无细胞异型，主要表达腺体结构异型（横向、爬行、吻合）。
整体为胃底腺息肉，局部小凹有异型增生，也属于低异型度分化型胃癌。
胃底腺型肿瘤
病例
内镜下隆起：
有结构异型区域：
免疫组化：
CgA-，不是神经内分泌肿瘤；
syn+，H+K+/ATPase+，Pepsinogen I+，为胃体泌酸腺肿瘤
切除后：
有黏膜下浸润，为胃底腺型胃癌，免疫组化可以进一步证实：
颈黏液细胞·幽门腺优势型肿瘤
幽门腺腺瘤
内镜下胃底小息肉：
容易诊断为增生性息肉。观察中间发白的腺体：
实为幽门腺腺瘤。
幽门腺腺瘤的变化变化有很多，要辨认出它们属于幽门腺分化：
胃固有黏膜型肿瘤
胃底腺黏膜型肿瘤
胃底腺型黏膜型肿瘤，小凹上皮异型增生：
异常小凹与正常小凹有明确的分界线：
与小凹上皮型肿瘤细胞形态不一样：
称为“胃底腺黏膜型肿瘤”
幽门腺粘膜型肿瘤
幽门腺粘膜型肿瘤指A型胃炎基础上，同时发生胃底的胃型肿瘤和胃窦部的肠型肿瘤。
内镜下可见胃底有隆起，周围有扁平平坦灶：
胃底病灶大小凹存在异型增生：
为幽门腺黏膜型肿瘤
肠型肿瘤
肠型肿瘤
胃角巨大浅表凹陷病灶（考虑Ca）：
结构异型明显（横向、牵手），有肠化存在，腺体结构复杂，吻合在一起：
按细胞异型度属于肠型低异型度分化癌，按管状结构属于中分化管状腺癌，称为牵手癌/爬行癌Crawling-type
免疫组化：
Ki-67（+）、MUC2（+）、MUC5AC（-）
切除后可见肿瘤较大（约5～6公分）：
诊断为肠型超高分化腺癌/肠型低异型度分化癌。
肠型分化肿瘤在日本标准中诊断为tub1。张黎主任认为：这种肠型分化的肿瘤不同于胃型，生长比较缓慢，恶性程度相当于腺瘤，没有必要诊断tub1。
►►►
总结
►胃癌分类：以WHO和日本胃癌规约分类为主线
分级（高中分化）与腺管结构异型有关，与细胞异型无关；
► 低异型度（超高分化）并不意味着肿瘤的恶性程度低
► 低异型度的中分化管状腺癌（牵手癌）异低诊、漏诊，细胞几乎么有异型，但生物学行为却类似未分化型（弥漫型），需加强认识；
► 部分胃型肿瘤虽然异型度低，但较多的浸润风险和更恶性的生物学行为，需要紧密联合临床；
► 部分病例需要密切结合内镜，病理医生掌握一定的内镜知识是必要的。