近年来，新材料已然成为我国蓬勃发展的战略性新兴朝阳产业之一。丝素蛋白作为一种天然蛋白质聚合物大分子，具有分子链柔顺、良好的生物相容性和可降解性等特点，在生物医学、化妆品添加剂、功能材料等领域拥有强大的优势和发展空间。
丝素蛋白早在1993年就被美国食品药品管理局（FDA）认证为一种可用于临床的生物材料，由于硬质丝素蛋白材料的工艺和研发壁垒较高，当前上市产品均为软质材料。为了加快生物材料的发展，国家印发了《“十四五”生物经济发展规划》一系列鼓励和促进政策。丝素蛋白材料的国家标准也于2022年6月发布征求意见稿，标准预计近期将正式落地生效。
本篇里，我们希望和你一起认识丝素蛋白的结构性能、梳理发展历程与行业标准、了解制备流程与工艺难点、分析丝素蛋白应用研究现状、研究国内外行业发展情况，并共同探讨如何拓展丝素蛋白的研究开发和应用领域。
希望我们的研究能为你提供新的思考角度，也期待能与更多生物材料领域的创业者与行业专家持续交流。
以下，enjoy。
蚕丝由两种主要蛋白质组成：约占总重量25%的丝胶蛋白和75%的丝素蛋白（Silk Fibroin，SF）， 丝素蛋白是一种天然高分子纤维蛋白，可提供硬度和强度，构成了蚕茧丝的核心纤维。丝素蛋白从来源上分为天然丝素和再生丝素，直接从家蚕的后部丝腺得到的是天然的丝素，不含丝胶蛋白，呈白色半透明状，而通常将溶解蚕丝纤维后得到的蚕丝蛋白称为“再生丝素蛋白” （Regenerated Silk Fibroin，RF）。
丝素蛋白相对分子量很大，分子结构和分子间作用十分复杂，家蚕的丝素蛋白由18种氨基酸组成，其中甘氨酸（Gly，43％）、丙氨酸（Ala，30％）和丝氨酸（Ser，12％）约占85%。
一般来说，丝素蛋白分子链由三个亚单元即重链（H-chain）、轻链（L-chain）和糖蛋白P25组成。 重链（H链）由5236个氨基酸残基组成，分子量为391kDa；轻链（L链）由266个氨基酸残基组成，分子量为28kDa：P25蛋白与轻链大小相近，约为25kDa。丝素分子中重链、轻链和P25三者的比例约为6:6:1。重链和轻链之间通过二硫键链接，然后再与糖蛋白P25通过疏水键等非共价作用结合。
丝素蛋白的主要晶体结构是Silk I和Silk II。Silk I包括螺旋及其他非β-折叠的构象，而Silk II结构主要指反向平行的β-折叠构象。（β-折叠：蛋白质中的常见的二级结构，通过一个肽键的羰基氧和位于同一个肽链或相邻肽链的另一个酰胺氢之间形成的氢键维持）
Silk I结构是水溶性的，不稳定，可以通过一定条件向Silk II转变，Silk II是更为稳定的β-折叠结构，在水中是不溶解的，因此很难向Silk I转变。丝素蛋白的优势正是在于其规整结构（结晶方式）的多样化，并且能实现水溶性的结构和不溶性的结构之间的转化和调节，从而更有利于调控再生丝素蛋白基材料的系列形貌和性能。
（1）优良的力学性能。 与天然丝素纤维相比，再生丝素材料力学性能有所下降，主要原因是在溶解天然丝素纤维的过程中，高浓度的中性盐溶液破坏了丝素蛋白分子原有的部分结构。 目前改善再生丝素材料力学性能已成为丝素蛋白生物材料领域的重要研究课题。 如将一些高分子物质，如聚乙二醇、聚己内酯、聚乙烯醇等，与丝素蛋白进行共混，从而达到改善丝素材料力学性能的效果。 此外，向再生丝素蛋白材料中添加微／纳米级别的物质，同样可以制备得到力学性能增强的丝素材料。
（2）优良的生物相容性。 生物相容性是指材料与人体之间相互作用而产生的各种复杂的生物、物理和化学反应。丝素蛋白是蚕绢丝腺内壁上内皮细胞分泌、合成的天然高纯度蛋白质，无毒、无致敏 性，并且它的分子质量大小也可通过改造丝蛋白的成分来进行调节，从而达到适应不同生物体内环境的要求，因此具有很好的生物相容性。
（3）良好的生物降解性。 可降解性是指随着机体组织的逐渐生长，植入材料被不断降解并最终完全被新生组织替代，在植入部位和宿主组织间不再有明显的界面区分。丝素蛋白纤维的抗拉强度较高，高度的规整性和大量SilkⅡ结构使其在不加处理的情况下就可以植入 生物体，并能完全降解，一般降解时间为6-12周，且有研究表明其降解速率能够通过在制备过程中添加不同浓度的氯化钙溶液等方法加以控制。与当前的人工材料，如聚乳酸、聚乙二醇等相比，丝素蛋白的降解产物为小分子氨基酸，安全性更高，而人工材料如聚乳酸 的降解产物会通过降低环境的pH值而产生明显的炎症反应。
（4）丰富的可调控性。 丝素蛋白具有多样的加工性，可加工成不同形态，应用领域广泛。丝素蛋白除了可以以纤 维状态存在，还可被加工成颗粒状、纤维状、薄膜状，以及三维（3D）多孔支架等，也可用于制造水凝胶、海绵、微球体、薄膜等生物医用材料。丝素蛋白具有从无卷到Silk I、II等不同结构，这些结构具有不同物理性质，控制丝素蛋白生成不同的结构及结构之间的比例可以得到各种性能的材料。
早在1930年，丝素蛋白由于良好的生物相容性就被用作人体手术编制缝合线，1993年其被美国食品药品管理局（FDA）认证为一种可用于临床的生物材料；2008年，美国FDA批准丝素蛋白手术片用于乳房修补、软组织损伤修复；2018年，FDA批准美国Sofregen公司的天然丝蛋白注射剂，用于治疗声带介质化和声带功能不全。
近年来，国内从事丝素蛋白医疗产品的研发企业也逐渐增多，基于丝素蛋白的医疗产品不断涌现，当前获批的主要为软质材料，如丝素蛋白创面敷料（2012）和丝素蛋白膜状敷料产品（2020）均已获得NMPA批准，用于皮肤修复；2022年可吸收丝素修复膜作为物理屏障用于成人患者拔牙后的拔牙窝位点保存，也通过了NMPA的批准。 我们认为随着硬质丝素蛋白临床试验的进行及相关的生产工艺技术进一步成熟，丝素蛋白在医疗领域的应用将会逐渐从软质材料发展到硬质材料，如骨钉骨板、人造软骨等。
再生丝素蛋白材料主要由蚕茧通过脱胶、溶解、透析、改性操作后制得。脱胶蚕丝编织制造的缝线、敷贴凝胶等软质材料已获得广泛临床研究和应用，但丝素蛋白硬质材料在工艺上仍存在诸多难点。
2014年美国塔夫茨大学的研究者首次开发了基于甲醇再结晶方法的再生丝素蛋白骨固定器件，并在小白鼠体内验证了良好的生物相容性 。2016年国内学者也基于类似方法验证了再生丝素蛋白骨钉的抗炎药物载药及缓释特性（图a）。但目前报道的基于甲醇再结晶方法的蚕丝蛋白材料内部残留大量气泡（>50%），且力学性能和工艺稳定性难以保证，难以制备大尺寸材料，无法用于产品开发，严重限制了蚕丝蛋白材料的应用。
美国塔夫茨大学的研究者分别通过自然干燥蚕丝蛋白溶液及其水凝胶的方法（图b）、以及热压成型的方法（图c）获得再生丝素蛋白实体材料并用于制备蚕丝蛋白骨钉； 但这两种方法获得的再生丝素蛋白材料力学性能偏脆，作为骨固定材料在使用过程中非常容易发生脆性断裂。 由于材料工艺及性能的技术瓶颈，已报道的再生丝素蛋白骨固定材料都是简单植入老鼠体内并做短期生物安全性评估，缺乏任何功能性骨折固定验证及长期大动物实验，目前尚无任何在产业转化及临床应用方面的信息和报道。
一方面，丝素蛋白硬质材料的制备需要解决传统工艺的气泡、大尺寸制备、力学性能偏脆等关键技术问题，另一方面要针对植入式医疗器械产品的临床要求开展体系化的材料学、生物相容性、大动物和临床试验等研究。 丝科系统性研究了蚕丝蛋白分子结构对材料力学和降解特性的影响及调控方法，解决了蚕丝蛋白生物材料工艺过程中难以均质化再结晶的关键技术瓶颈； 同时建立了符合医疗器械生产要求的“GMP 蚕茧”原材料生产体系，开发的再生丝素蛋白硬质材料已形成稳定的工艺流程并建设完成 GMP 生产线。
丝素蛋白可适用于关节部位干骺端骨折、人工关节翻修骨移植固定、运动创伤韧带重建、及骨肿瘤切除缺损部骨块移植等骨钉骨板市场。
（1）丝素蛋白较传统骨科材料具备降解速度可控、无排异反应、低成本等优点
目前，广泛使用的可降解骨固定材料主要为高分子聚合物，包括聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。多年来，经国外研究人员不断创新攻关，高分子可降解骨固定材料已经基本满足临床要求，但PLA型聚合物材料作为骨科内固定材料仍存在不足之处，其中最大问题是PLA型骨固定材料的术后并发症问题。PLA型材料降解产物是羟基乙酸和乳酸，可参与体内糖类代谢循环。但是， 较大尺寸PLA型材料（四肢骨钉、固定板）体内降解过程容易形成酸性产物（羟基乙酸和乳酸）局部富集，造成免疫排斥反应及骨再生障碍等问题。 已报道临床免疫排斥反应主要有局部肿胀、无菌脓肿、瘘管和骨吸收等。此外，PLA型材料还存在不具有骨传导性，力学强度不足，“被动式”整体水解，“自催化”降解作用导致材料在降解中后期快速崩解和酸性产物大量释放等问题。
与金属、合成聚合物、生物陶瓷相比而言，丝素蛋白生物相容性良好、机械强度可调、生物降解速度可控。除此以外，通过控制再生丝素蛋白骨钉材料的蛋白分子量、制备工艺等参数，理论上可以使再生丝素蛋白骨钉跟自然的骨硬度匹配到最好。再生丝素蛋白骨钉降解之后，基本上是氨基酸和多肽，对人体也无害，具备多方位的性能优势。
（2）我国骨钉骨板市场规模——预计2023年可达78.5亿元
在我国人口老龄化背景下，骨折患者数量攀升，骨钉和接骨板应用需求或将持续攀升，行业发展确定性较高。预计2023年我国骨钉骨板市场规模可达78.5亿元，2027年预计可达121亿元，2023-2027年CAGR达11%。
丝素蛋白通过微凝胶、3D打印成型技术，可定制具体形状和强度的丝素蛋白软骨，以用于膝关节软骨、整形软骨（如鼻梁假体）、指端软骨等置换。
（1）丝素蛋白较传统隆鼻材料具备高强度、降解稳定、低成本、安全系数高等优点
目前人造软骨广泛应用的材料主要有硅胶假体、膨体材料、玻尿酸、自体软骨等，硅胶假体价格较便宜，但强度较差，生物兼容性一般，容易引发透光、显形凸起等问题；膨体材料强度较硅胶更好，但同样生物兼容性差，因人体组织细胞及血管可长入膨体材料，需要取出时较困难，雕塑难度更高，具有更大的感染风险。
玻尿酸强度佳，但价格较贵，同时，玻尿酸会慢慢被人体吸收，所以想要维持效果，需要间歇性定期注射，玻尿酸在注射过程中操作不到位或者局部压力过高，容易导致透明质酸进入血管内，从而引起栓塞的问题；自体软骨移植隆鼻强度佳，生物兼容性佳排异少，但成本很高，需要进行手术，因取出软骨所以会有两处创伤。丝素蛋白材料具有组织诱导性，可以和组织良好融合，同时强度及韧性可调，完美匹配鼻软骨性能，搭配负载消炎药物，也可以预防术后感染，同时具有低成本优势。
（2）我国医美整形隆鼻手术市场规模——预计2023年约206亿元
我国医美市场巨大，2022年我国医疗美容市场规模达2479亿元，其中手术类医美市场（开眼角、眼睑整形术、假体隆鼻、下颌磨骨等）占比超60%，达1497亿元，以隆鼻手术为例，预计我国医美整形隆鼻手术2023年市场规模约206亿元，2027年可达约259亿元，2023-2027年CAGR约5.8%。
丝素蛋白氨基酸残基的氢键作用，以及丝素与底物形成的β-折叠结构使得丝素蛋白材料拥有一定的黏合能力，可用作丝素蛋白修复膜，在伤口上敷料能够完全通过氧气到达皮肤，进而促进伤口愈合；同时丝素蛋白具有较强的可塑性，易于加工成各种形态，是一种优良的载体材料，可根据药物分子量大小及释放快慢要求，制成不同规格的药物载体。
丝素蛋白在美容和护肤领域中，也具有强大的优势和发展空间，目前化妆品的应用中，小分子量丝素蛋白更多是作为添加剂使用， 丝素蛋白组成成分亮氨酸可加速细胞的新陈代谢，丝氨酸、苏氨酸可延缓皮肤老化，色氨酸、酪氨酸能吸收紫外线，同时丝素蛋白在皮肤表面成膜后，可以防止皮肤的水分流失具有保湿功效。如Evolved by nature 公司旗下的Silk Therapeutics研发了基于丝素蛋白材料护肤品系列并成功推向市场，该公司曾获得香奈儿领投的7000万美元B轮融资。
丝素蛋白也可用在保鲜膜等产品中， 将丝素蛋白再生为悬浮在水中的胶束或纳米颗粒，可以形成特殊性能的材料作用于生物和非生物材料界面。Marelli等人将新鲜的草莓浸入1%丝素蛋白溶液中，重复操作四次。然后采用水冷退火工艺，在真空状态下利用水蒸汽处理涂层的草莓，处理时间不同，所得涂层中的β折叠含量也不同。研究者将涂层草莓与未涂层草莓均置于室温存贮。结果表明，涂层中β折叠含量越高，越有利于草莓保鲜，经过涂层的草莓的果肉状态明显优于未处理，丝素蛋白涂层可通过降低细胞呼吸速率和水分蒸发来延长果实在室温下的保质期。
在各种服用纤维中加入丝素蛋白可以改善纤维的各种性能，如可一定程度提高吸湿性，增进染色性和抗静电性，有利于穿着舒适性。把丝素蛋白涂在羊毛纤维表面可形成双组分纤维，产生一种既具有丝织物的手感又具有羊毛纤维天然特性的织物。被溶的丝素蛋白被涂在用多官能团的树脂预处理过的羊毛织物表面，再通过实验室的轧染机在纤维表面形成丝蛋白的均匀涂层，按这种处理方法得到的织物样品同未被处理的织物样品相比具有更强的柔软感和毛茸感。
丝素蛋白以稳定的反平行 β-sheet构象为基础，该结构决定了丝素蛋白在丝素纤维延展长轴方向具有很高的拉伸强度，同时又具有一定的延展性。同时丝素蛋白材料在制备过程中可以通过特殊工艺使其形成一定的孔隙，这也为骨细胞的生长及分化提供了足够的空间， 因此丝素蛋白材料是一种非常适合应用于骨缺损修复的生物材料，近年也是相关领域的研究热点。
涂鹏程医生的团队使用高压静电场结合冷冻干燥方法制备负载 CTS（威灵仙总皂苷）的丝素蛋白微载体。其直径主要在 300～500 μm之间，表面呈多孔结构，孔隙率达 35.63%±3.51%；药物缓释检测显示在该微载体中 CTS 可长期缓慢释放。其在牛股骨的植入实验中，随着培养时间延长，可观察到微载体表面黏附的软骨细胞逐渐增多，骨缺损修复效果显著。
刘毅铁团队通过冷冻干燥制得丝素蛋白、β-磷酸三钙（β-TCP）支架材料，经交联后二次冷冻干燥制得最终的骨修复材料。丝素蛋白良好的生物相容性及可降解性，协同β-磷酸三钙显著的抗压性能，为骨髓间充质干细胞提供了良好的仿生环境。支架的细胞培养试验显示，骨髓间充质干细胞的碱性磷酸酶活性和I型胶原表达水平显著升高。SF/β-TCP（1/2）在新西兰大兔实验中，12周后骨缺损部位的组织长势达到了损伤面积的三分之二，说明该支架有着显著促进骨细胞的增殖和分化的能力。
Jia团队制备了一种成分上更加接近人骨的碳酸化羟基磷灰石（CHA），并与丝素蛋白（SF）相结合，通过静电纺的形式，制得了一种SF/PCL/CHA支架材料。这种骨修复支架材料可以通过激活JAK/STAT5通路，促进巨噬细胞向M2极化，在缺损部位形成促进成骨的微环境，从而促进成骨细胞分化。结果表明该支架还能可调节巨噬细胞极化，创造促成骨微环境，避免炎症的发生，该丝素/碳酸羟基磷灰石支架在骨缺损修复方面有着巨大的潜力。
目前对于丝素蛋白软质的材料如薄膜、凝胶等在生物医药领域相对应用成熟，斯美特、苏豪生物、星月生物、赛罗生物均有相关的软质产品上市；丝素蛋白硬质材料方面当前处于商业落地前夕，目前尚未有相关的产品获批上市，国内玩家只有少数具备相应的研究实力， 丝科作为行业内头部企业，解决了蚕丝蛋白生物材料工艺过程中难以均质化再结晶的关键技术瓶颈，建立了高成品率、大尺寸蚕丝蛋白块材制备方法，同时参与丝素蛋白国家标准编撰，在行业内处于领先地位。
丝科生物： 江西丝科生物科技有限公司成立于2016年，研发中心位于上海，公司当前已具有2500平方米的规模，其中包括400平方米的GMP（药品生产质量管理规范）厂房和800平方米的研发区域，围绕蚕丝蛋白生物医用材料建立了知识产权专利池（包含蚕丝蛋白材料工艺、骨固定产品及器械、齿科嵌体材料、整形科假体材料）。
在丝素蛋白硬质材料方面，丝科开发的两款产品：（1）骨科用大尺寸骨钉，在大型动物（绵羊）上开展了超5年期的临床前实验，预计2025年获得产品注册证。（2）蚕丝蛋白整形材料，开展了3 年期的动物实验（兔子），术后3年实验结果良好，预计2026年获得产品注册证。同时丝科于2021年完成7例骨科临床病例，2年术后随访表明患者的骨折愈合情况良好。
丝美特生物： 苏州丝美特生物技术有限公司成立于2013年，公司定位丝素蛋白新型生物材料及其衍生产品研发、生产和销售，目前已经申报10余项丝素蛋白材料领域的国内外专利。丝美特首席科学家王晓沁教授曾担任美国Tufts大学David Kaplan团队助理教授，对天然丝素蛋白生物材料的工业化制备进行了多年深入研究，并创建了苏州大学-Tufts大学生物医用材料联合实验室。目前公司已经具有丝素蛋白冻干粉、丝素蛋白乳液、冻干精华球等多种形态、规格的原材料，同时具备水凝胶、丝素微球、丝素蛋白敷料等多种基材料的能力。
苏豪生物：苏州苏豪生物材料科技有限公司于2006年，由江苏苏豪国际集团股份有限公司与苏州大学、上海交通大学医学院附属瑞金医院共同出资注册成立，苏豪人工皮肤的技术来源于苏州大学承担的国家高技术研究发展计划（国家863计划）课题“丝素蛋白软组织修复材料的研究”、“丝素蛋白作为生物医学材料的应用研究及产品开发”等项目的科研成果转化。2012年，其用于II度烧伤创面愈合的丝代异丝蛋白创面敷料获批上市。公司于2019年3月份被巴山泓（北京）医药科技有限公司收购，成为奥泰康集团CDMO中心。
星月生物：浙江星月生物科技股份有限公司成立于2010年4月，坐落于杭州未来科技城，建设有5000平米GMP生产车间及实验室。公司已经开发了丝素蛋白溶液、丝素蛋白微球、丝素凝胶、丝素蛋白海绵、丝素蛋白膜等多种形态的丝素蛋白材料。星月生物开发的丝素蛋白膜状敷料，是国内首个透明状的再生丝素蛋白膜，也是浙江省首个进入国家优先审批的三类医疗器械产品。
赛罗生物： 湖北赛罗生物材料有限公司成立于2014年7月，公司建立了医用级高纯丝蛋白原料生产线，已形成较完备生产体系，按照国家认证和三类植入医疗器械的要求，设计建立了300㎡十万级无菌生产车间包和100㎡万级检验区。公司与武汉大学、华中农业大学达成合作，研发可吸收丝素修复膜、骨修复材料、可吸收丝素骨钉和手术缝合线等产品。目前其手术缝合线和可吸收丝素修复膜（三类医疗器械）均已拿证。
复向医药： 公司成立于2020年，以复旦大学邵正中教授近三十多年的研究成果为基础，公司研发了多种形态的丝素蛋白材料，如可吸收界面螺钉、丝素蛋白可降解吸收骨钉、3D打印软骨等耗材产品，以及生物补片、皮肤创面修复膜等产品。在具体产品研发、商业化进度方面，复向医疗的原料产品“可溶性丝素蛋白粉SFMAGIC®”已有销售，下游主要客户包括科研机构、医疗、医美、日化企业等。当前，复向医疗引入了前美敦力全球副总裁作为公司股东、专家顾问，加快推进丝素蛋白相关产品的临床试验开展等工作。
Sofregen Inc.：Sofregen Inc.成立于2014年，来自于Tufts大学生物医学工程系的研究实验室，其收购了Serica Technologies已上市产品Seri 外科手术支架，同时开发了Silk Voice®天然丝蛋白注射剂，这是世界上唯一一个获批的天然丝蛋白注射剂，被2018年FDA批准用于治疗声带介质化和声带功能不全。Sofregen Inc.成立后获得了160万美元的种子轮投资，2016年9月和2019年9月，该公司分别获得620万美元和800万美元的投资。
Evolved by nature Inc.： Evolved by nature成立于2013年，创始人Gregory Altman和Rebecca Lacouture均来自于Tufts大学，公司拥有涵盖各种蚕丝分子成分的专利，公司旗下的Silk Therapeutics研发了基于丝素蛋白材料护肤品系列并成功推向市场。目前公司正致力于丝素蛋白材料在纺织品及医药领域的应用开发。
Cocoon Biotech Inc.： Cocoon Biotech Inc.成立于2013年，公司开发蚕丝作为可持续材料科学平台，探究其在消费、医疗、工业中的应用。公司基于其丝素蛋白技术协助开发骨关节炎和其他药物递送疗法，开发了一种丝素蛋白凝胶，可以将其注射到患者的关节中以治疗骨关节炎和其他关节疾病，使医疗专业人员能够快速，轻松且无痛地治疗骨关节炎。
丝素蛋白赛道当前处于快速发展阶段，国内丝科生物、赛罗生物、复向医药等企业近年均获得资本青睐，海外Evolved by nature于2019年完成香奈儿领投的7000万美元B轮融资，后于2022年完成Senator Investment Group等机构参与的1.2亿美元的C轮融资，资本的助力将加快丝素蛋白材料的技术迭代、提高行业的商业化成熟度。
势能生命科学团队认为，丝素蛋白国内医疗器械标准的落地将加速其在我国医疗领域的应用进程，随着临床试验的进一步进行，丝素蛋白硬质材料的产品上市可期，凭借优良的力学性能、生物相容性、生物降解性及可调控性，丝素蛋白未来将成为新一代的人体可吸收生物材料。
传统的丝素蛋白硬质材料制备存在气泡、大尺寸制备、力学性能偏脆等关键技术问题，丝科改进的甲醇再结晶法解决了蚕丝蛋白生物材料工艺过程中难以均质化再结晶的关键技术瓶颈，并完成5年动物实验（骨钉产品）和7例骨科临床病例，效果良好，同时丝科深度参与丝素蛋白国际材料的制定，在硬质丝素蛋白材料研究领域处于行业前列，势能高度认可丝科长期的技术积累，期待丝科在丝素蛋白领域的技术和产品创新，打造出革命性的丝素蛋白创新生物材料。